Denominazione:

ADOPORT CAPSULE RIGIDE

Principi attivi:

Ogni capsula rigida contiene 0,5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 46,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 0,75 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 69,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 1 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 45,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 2 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 90,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 225,1 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Contenuto della capsula: Ipromellosa (E464), Lattosio monoidrato, Croscarmellosa sodica (E468), Magnesio stearato (E572). Capsula di gelatina rigida. 0,5 mg: Gelatina, Titanio diossido (E171), Sodio laurilsolfato, Sorbitan laurato, Ossido di ferro giallo (E172). 0,75 mg: Gelatina, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), FD&C Blu 1 (E133), Gommalacca (E904), Propilene glicole (E1520), Idrossido di potassio (E525), Ossido di ferro nero (E172). 1 mg: Gelatina, Titanio diossido (E171), Sodio laurilsolfato, Sorbitan laurato, Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro nero (E172). 2 mg: Gelatina, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172), FD&C Blu 1 (E133), Gommalacca (E904), Propilene glicole (E1520), Idrossido di potassio (E525), Ossido di ferro nero (E172). 5 mg: Gelatina, Titanio diossido (E171), Sodio laurilsolfato, Sorbitan laurato, Ossido di ferro rosso (E172).

Indicazioni terapeutiche:

Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi; Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia:

La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato. La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto. Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non è sicuro. Questo può provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, inclusa la sotto- o sovra-immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell’esposizione sistemica al tacrolimus. Al fine di consentire adeguati aggiustamenti del dosaggio, sono disponibili dosaggi addizionali da 0,75 mg e 2 mg di ADOPORT. Considerazioni generali I dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali. Il dosaggio di tacrolimus deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere la somministrazione può iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La dose del tacrolimus può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto. Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l'essiccante. Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua). Per ottenere l’assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno 1 prima oppure 2-3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2). Durata della terapia Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Dosaggi raccomandati - Trapianto di fegato Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10-0,20 mg/kg/die somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Se insorgono segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose del tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di rene Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05-0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075-0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Se si notano segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - adulti Tacrolimus può essere usato con induzione di anticorpi (che consente l’inizio ritardato della terapia con tacrolimus) o in alternativa, nei pazienti clinicamente stabili, senza induzione di anticorpi. In seguito all’induzione di anticorpi, la terapia orale con tacrolimus deve iniziare con una dose pari a 0,075 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,02 mg/kg/die sotto forma di infusione continua per 24 ore. È stata pubblicata una strategia alternativa, secondo la quale il tacrolimus è stato somministrato per via orale entro 12 ore dall’intervento chirurgico. Questo approccio è riservato per i pazienti senza disfunzioni organiche (per esempio disfunzione renale). In quel caso è stata somministrata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2-4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi. Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore il tacrolimus è stato usato con o senza induzione di anticorpi. Nei pazienti senza induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus è cominciata per via endovenosa la dose iniziale raccomandata è di 0,03-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore, il cui obiettivo è quello di raggiungere concentrazioni plasmatiche totali del tacrolimus pari a 15-25 ng/ml. I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale non appena clinicamente praticabile. La prima dose della terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die e la terapia orale deve iniziare 8-12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa. In seguito all’induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene iniziata per via orale la dose iniziale raccomandata è di 0,10-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Nei pazienti adulti trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,15 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Nei pazienti pediatrici trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Raccomandazioni di dosaggio - Terapia antirigetto, altri trapianti allogenici Le raccomandazioni di dosi per i trapianti di polmone, pancreas e intestino si basano sui dati limitati provenienti da studi clinici prospettici. I pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di polmone hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di pancreas hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di intestino hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Allo scopo di mantenere i livelli ematici di valle entro l’intervallo target raccomandato, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose. Pazienti con danno della funzionalità renale Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non è influenzata dalla funzione renale, non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (che comprenda valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi). Popolazione pediatrica In genere, per ottenere i medesimi livelli plasmatici, i pazienti pediatrici richiedono dosi da 1½ a 2 volte superiori a quelle degli adulti. Persone anziane I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nelle persone anziane. Conversione da ciclosporina Si deve prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con il tacrolimus (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver valutato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus è stata iniziata 12-24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia, poiché la clearance della ciclosporina può essere compromessa. Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Come ausili per ottimizzare il dosaggio sono disponibili vari test immunologici, atti a determinare i livelli del tacrolimus nel sangue intero, compresa una determinazione immunoenzimatica semiautomatica a cattura di microparticelle (MEIA). Il confronto delle concentrazioni pubblicate in letteratura con quelle individuali, ottenute nella pratica clinica, deve essere valutato con attenzione e con la conoscenza dei metodi di analisi impiegati. Nella pratica clinica attuale i livelli ematici interi del tacrolimus sono monitorati con metodi di immunodosaggio. Durante il periodo post-trapianto i livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati. Quando il tacrolimus è somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere rilevati 12 ore circa dopo l’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio deve essere basata sulle esigenze cliniche. Poiché il tacrolimus è un medicinale con una scarsa clearance, dopo eventuali aggiustamenti possono essere necessari alcuni giorni prima che siano evidenti alterazioni a livello ematico. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel corso del primo periodo post-trapianto e in seguito, durante la terapia di mantenimento, a intervalli regolari. I livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a modifiche del regime immunosoppressivo o alla cosomministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni del tacrolimus nel sangue intero (vedere il paragrafo 4.5). L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus sono mantenute sotto i 20 ng/ml. Quando si interpretano le concentrazioni ematiche intere è necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente. Nella pratica clinica nell’immediato periodo post trapianto i livelli ematici di valle sono stati generalmente compresi nell’intervallo 5-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nell’intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo 5-15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Conservazione:

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Avvertenze:

Sono stati osservati errori di terapia, tra i quali la sostituzione involontaria o non intenzionale o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato di tacrolimus. Questo ha determinato l’insorgenza di gravi reazioni avverse, incluso il rigetto del trapianto, o di altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza di una sotto- o sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime posologico giornaliero; eventuali cambi della formulazione o della posologia devono essere effettuati solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Durante il periodo iniziale post-trapianto deve essere effettuato il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialità di interazione Nel caso in cui sostanze con potenzialità di interazione (vedere paragrafo 4.5) - in particolare forti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina, o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) - siano somministrati in combinazione con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare adeguatamente il dosaggio di tacrolimus in modo da mantenere una esposizione costante a tacrolimus. Durante la terapia con il tacrolimus l’assunzione di preparati erboristici che contengano erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati erboristici deve essere evitata, a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e ridurre il suo effetto clinico, o un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e rischio di tossicità di tacrolimus (vedere il paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus è somministrato a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Devono essere evitati l’assunzione di elevate quantità di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici può incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione I medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni, e la vaccinazione effettuata nel corso del trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati. Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché, da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale è un evento importante che può portare ad una condizione grave o può mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi. Patologie cardiache In rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in prevalenza nei bambini con concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto più elevate dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che si sono rivelati in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche hanno incluso malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e quelli che ricevono una sostanziale immunosoppressione, devono essere monitorati con procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (per esempio inizialmente a 3 mesi e in seguito a 9-12 mesi). In caso di anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di tacrolimus oppure il trasferimento a un trattamento con un altro agente immunosoppressivo. Tacrolimus può portare al prolungamento dell’intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell’utilizzo del medicinale nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Disturbi linfoproliferativi e tumori Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trasferiti alla terapia con tacrolimus non devono ricevere contemporaneamente nessuna terapia anti-linfocitaria. È stato riportato che i bambini molto giovani (meno di 2 anni) EBV-VCA negativi hanno manifestato un aumento del rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi; pertanto in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con tacrolimus. In corso di trattamento si raccomanda uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. Le positività EBVPCR possono persistere per mesi e questo non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di linfoma. Come con altri agenti immunosoppressori, che hanno in sé il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come nel caso di altri potenti agenti immunosoppressori, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) È stato segnalato che alcuni pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una procedura radiologica (come la risonanza magnetica - RMN). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un adeguato controllo della pressione sanguigna e l’interruzione immediata della terapia sistemica a base di tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo l’adozione delle opportune contromisure. Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata o difetto del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato. Infezioni incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono a rischio aumentato di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoiche) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono provocare l’insorgenza di disturbi gravi o fatali, compreso il rigetto dell’organo trapiantato, che i medici devono tenere in considerazione nei pazienti immunodepressi con alterazione della funzione epatica o renale o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Aplasia pura dei globuli rossi Casi di aplasia pura dei globuli rossi (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Nefrotossicità Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità. Eccipienti ADOPORT contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni:

Interazioni metaboliche La percentuale di tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzata dal sistema epatico del CYP3A4. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nelle pareti intestinali. L’uso concomitante di medicinali o di prodotti erboristici notoriamente in grado di inibire o indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e aumentarne o diminuirne quindi i livelli ematici. Pertanto, si raccomanda fortemente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus, così come il prolungamento dell’intervallo QT (mediante ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, ogni qualvolta vengano utilizzate in concomitanza sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 e di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus in modo opportuno, al fine di mantenere un’esposizione simile (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici del tacrolimus. Sono state osservate forti interazioni con agenti antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo,voriconazolo e isavuconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori dell’HIV proteasi (per esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori del virus HCV proteasi (per esempio telaprevir, boceprevir) e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando usata con o senza dasabuvir), o antivirale per il trattamento dell’infezione da citomegalovirus (CMV) letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat, e gli inibitori della tirosinachinasi nilotinib e imatinib. L’uso concomitante di queste sostanze può determinare la necessità di ridurre le dosi di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. È stato segnalato che il succo di pompelmo provoca un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e deve quindi essere evitato. Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni che possono causare l’aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la loro alta affinità con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre potenziali interazioni che possono aumentare l’esposizione sistemica a tacrolimus comprendono l’agente procinetico metoclopramide, la cimetidina e il magnesio-alluminio idrossido. Induttori del metabolismo Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: Sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), le quali possono determinare la necessità di aumentare le dosi di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici del tacrolimus. Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone, somministrati per il trattamento del rigetto acuto, possono potenzialmente aumentare o diminuire i livelli plasmatici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono potenzialmente diminuire le concentrazioni di tacrolimus. La somministrazione concomitante di tacrolimus con metamizolo, che è un induttore degli enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4 può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di tacrolimus con una potenziale diminuzione dell’efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e tacrolimus sono somministrati in concomitanza; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Deboli induttori del CYP3A4 - Flucloxacillina La co-somministrazione può diminuire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4]. Monitorare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può pertanto compromettere il metabolismo di tali medicinali. L’emivita della ciclosporina è prolungata nel caso di somministrazione concomitante con tacrolimus. Inoltre si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve prestare attenzione quando tacrolimus è somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiché il trattamento con tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, provocando in tal modo un aumento dell’esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione al momento di stabilire le misure anticoncezionali. I dati disponibili relativi alle interazioni di tacrolimus con le statine sono limitati; i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine non viene per la maggior parte influenzata dalla co-somministrazione di tacrolimus. I dati provenienti dagli studi sugli animali hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone. Acido micofenolico Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il ciclo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale per ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico sull'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa. Altre interazioni che hanno provocato effetti clinicamente nocivi L’uso concomitante di tacrolimus e di medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici (per esempio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei], ganciclovir o aciclovir) può aumentare tali effetti. Durante la co-somministrazione di amfotericina B e ibuprofene con tacrolimus è stato osservato un aumento della nefrotossicità. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia, o può determinare l’aumento di un’iperkaliemia preesistente, si deve evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate o di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio amiloride, triamterene o spironolattone) (vedere paragrafo 4.4). Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico. Gli immunosoppressori possono compromettere la risposta alle vaccinazioni le quali, se effettuate in corso di trattamento con tacrolimus, possono risultare meno efficaci. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati:

Il profilo delle reazioni avverse associate all’impiego di agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molteplici medicinali. Molte delle reazioni avverse al medicinale riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. Rispetto all’uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati. Elenco degli eventi avversi Le reazioni avverse al medicinale sono riportate di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche). Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tumori benigni, maligni e non specificati (polipi e cisti compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi; Non comune: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia; Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica; Non nota: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4). Patologie endocrine Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperpotassiemia; Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici Molto comune: insonnia; Comune: ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e disturbi dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; Non comune: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso Molto comune: tremore, cefalea; Comune: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, disturbo della scrittura, disturbi del sistema nervoso; Non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia; Raro: ipertonia; Molto raro: miastenia. Patologie dell’occhio Comune: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell’occhio; Non comune: cataratta; Raro: cecità; Non nota: neuropatia ottica. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: tinnito; Non comune: ipoacusia; Raro: sordità neurosensoriale; Molto raro: udito compromesso. Patologie cardiache Comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia; Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; Raro: versamento pericardico; Molto raro: Torsioni di Punta. Patologie vascolari Molto comune: ipertensione; Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni; Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma; Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta. Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea, nausea; Comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; Non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; Raro: subileo, pseudocisti pancreatica. Patologie epatobiliari Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica; Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione; Non comune: dermatite, fotosensibilità; Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena; Non comune: disturbi delle articolazioni; Raro: diminuzione della mobilità. Patologie renali e urinarie Molto comune: compromissione renale; Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; Non comune: anuria, sindrome emolitico-uremica; Molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di fastidio, alterazione della percezione della temperatura corporea; Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità; Raro: sete, svenimento, costrizione toracica, ulcera; Molto raro: tessuto adiposo aumentato; Non nota: neutropenia febbrile. Esami diagnostici Comune: anomalie degli enzimi epatici e della funzione epatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, peso aumentato; Non comune: amilasi aumentata, anomalie negli esami con ECG, anomalie negli esami del ritmo e della frequenza cardiaca, peso diminuito, lattato deidrogenasi ematica aumentata; Molto raro: anomalie nell’ecocardiogramma, QT prolungato nell’elettrocardiogramma. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: disfunzione da trapianto primario. Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio:

L’esperienza nel sovradosaggio è limitata. Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio accidentale, la cui sintomatologia includeva: tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico e aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina, nonché incremento dei livelli di alanina-aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per il tacrolimus. In caso di sovradosaggio si deve intervenire con misure generali di supporto e con il trattamento sintomatico. In considerazione dell’elevato peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche, si prevede che il tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione orale possono essere indicati la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come il carbone attivo), se usati immediatamente dopo l’ingestione.

Gravidanza ed allattamento:

Gravidanza I dati relativi all’uomo dimostrano che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I dati limitati disponibili nelle pazienti sottoposte a trapianto d’organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto a quello con altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità del trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici previsti giustifichino i potenziali rischi per il feto. In caso di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare quelli a carico dei reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37^a settimana), come anche di iperpotassiemia neonatale, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicità materna (vedere il paragrafo 5.3), tacrolimus ha causato tossicità embrio-fetale. Allattamento I dati relativi all’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare al seno. Fertilità È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).