Denominazione:

DUOBEXON DOSE SOSPENSIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE

Principi attivi:

Ogni dose (erogata dalla valvola dosatrice) contiene: 25 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 50, 125 o 250 microgrammi di fluticasone propionato. Questo è equivalente ad una dose erogata (dall’inalatore) di 23 microgrammi di salmeterolo e 46, 115 o 230 microgrammi di fluticasone propionato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Propellente: Norflurano (HFA134a).

Indicazioni terapeutiche:

Duobexon è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un medicinale di associazione (β 2 agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - In pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β 2 agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”. oppure - In pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con β2 agonisti a lunga durata d’azione.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Posologia:

Posologia I pazienti devono essere informati che Duobexon deve essere usato giornalmente per ottenere il miglior beneficio, anche quando essi sono asintomatici. I pazienti devono essere sottoposti ad un controllo medico regolare, in modo da garantire che il dosaggio che ricevono di Duobexon rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione del medico. La dose deve essere regolata alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Una volta che il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, il passo successivo potrebbe essere quello di provare la somministrazione del solo corticosteroide per via inalatoria. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β₂ agonista a lunga durata d’azione, possono passare al trattamento con Duobexon somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, ciò rappresenta una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera, deve essere effettuata la sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino, qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Ai pazienti deve essere prescritto il dosaggio di Duobexon contenente la dose di salmeterolo e fluticasone propionato appropriata per la gravità della patologia. Nota: Duobexon 25 microgrammi / 50 microgrammi non è appropriato per il trattamento dell’asma grave di adulti e bambini. Se per un paziente si rendesse necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli raccomandati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β2 agonista e/o corticosteroide. Dosi raccomandate: Adulti ed adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni: - Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno. oppure - Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 125 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno. oppure - Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno. In adulti o adolescenti con un’asma moderata persistente (definiti come pazienti con sintomi quotidiani, uso giornaliero del farmaco salvavita e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave), per i quali è essenziale un rapido raggiungimento del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Salmeterolo / Fluticasone propionato per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere rivalutato e deve essere considerata l’opportunità di passare alla somministrazione di una terapia con il solo corticosteroide inalatorio. Un controllo regolare dei pazienti nella fase di riduzione posologica è importante. Non è stato dimostrato un evidente beneficio rispetto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità non sono soddisfatti. In generale, la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Duobexon non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve. Duobexon 25 microgrammi / 50 microgrammi non è appropriato negli adulti e nei bambini con asma grave; è raccomandato stabilire l’appropriato dosaggio del corticosteroide per inalazione prima che qualsiasi associazione fissa possa essere usata in pazienti con asma grave. Popolazione pediatrica Bambini di età pari o superiore ai 4 anni: - Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno. Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato erogata da Duobexon inalatore è di 100 microgrammi due volte al giorno. La sicurezza e l’efficacia di Duobexon nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). I bambini di età <12 anni potrebbero avere difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’inalatore con l’inspirazione. L’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus con Duobexon è raccomandato in pazienti che hanno o, è probabile che abbiano, difficoltà nel coordinare l’uso dell’erogatore con l’inspirazione. Solo il distanziatore AeroChamber Plus deve essere utilizzato con Duobexon. Non devono essere utilizzati altri distanziatori con Duobexon ed i pazienti non devono passare da un distanziatore all’altro. Uno studio clinico ha dimostrato che i pazienti pediatrici che impiegavano un distanziatore raggiungevano un’esposizione simile agli adulti che non usavano distanziatori e ai pazienti pediatrici che usavano Salmeterolo/Fluticasone polvere per inalazione (Diskus), ciò conferma che i distanziatori compensano la scarsa tecnica inalatoria (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono ricevere un’idonea istruzione sull’uso corretto e la manutenzione del proprio inalatore e del dispositivo distanziatore inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni. I pazienti devono usare il distanziatore raccomandato AeroChamber Plus poiché il passaggio da un distanziatore all’altro, può causare variazioni nella dose rilasciata ai polmoni (vedere paragrafo 4.4). Si deve sempre rivalutare la minima dose efficace quando viene introdotto o cambiato l’apparecchio inalatore in uso. Speciali gruppi di pazienti Non è necessario adattare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromissione renale. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Salmeterolo/Fluticasone propionato in pazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione: uso inalatorio. Istruzioni per l’uso I pazienti devono ricevere istruzioni sull’uso corretto del proprio inalatore (vedere il foglio illustrativo). Durante l’inalazione, è preferibile che il paziente stia seduto o in piedi. L’inalatore è stato progettato per un uso in posizione verticale. Verifica del funzionamento dell’inalatore: Prima di utilizzare l’inalatore per la prima volta, i pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio premendolo delicatamente ai lati, tenere l’inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto al boccaglio. Per assicurarsi che l’inalatore funzioni, il paziente lo deve agitare bene, puntare il boccaglio lontano da sè e premere fermamente il contenitore per rilasciare uno spruzzo nell’aria. Questi passaggi devono essere ripetuti una seconda volta, agitando l’inalatore prima di rilasciare un secondo spruzzo nell’aria. Gli spruzzi totali rilasciati nell’aria, prima di utilizzare l’inalatore, devono essere due. Se l’inalatore non è stato usato per una settimana o più, o se l’inalatore diventa molto freddo (sotto 0°C) il cappuccio protettivo del boccaglio deve essere rimosso, il paziente deve agitare bene l’inalatore e deve rilasciare due spruzzi nell’aria. Uso dell’inalatore: 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio premendolo delicatamente ai lati. 2. I pazienti devono controllare se all’interno e all’esterno dell’inalatore incluso il boccaglio siano presenti corpi estranei. 3. I pazienti devono agitare bene l’inalatore per assicurarsi che tutti i corpi estranei siano rimossi e che il contenuto dell’inalatore sia miscelato in modo uniforme. 4. I pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto al boccaglio. 5. I pazienti devono espirare per quanto possibile e, poi, posizionare il boccaglio in bocca tra i denti e chiudere le labbra attorno ad esso. I pazienti devono essere avvertiti di non mordere il boccaglio. 6. Subito dopo aver iniziato a inspirare attraverso la bocca, i pazienti devono premere sulla parte superiore dell’inalatore con fermezza verso il basso per rilasciare Duobexon mentre stanno ancora inspirando regolarmente e profondamente. 7. Trattenendo il respiro, i pazienti devono togliere l’inalatore dalla bocca e sollevare il dito dalla parte superiore dell’inalatore. I pazienti devono continuare a trattenere il respiro il più a lungo possibile. 8. Per assumere una seconda inalazione, i pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale e aspettare circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni numerate da 3 a 7. 9. I pazienti devono immediatamente riposizionare il cappuccio protettivo del boccaglio nell’orientamento corretto premendo con forza fino ad udire lo scatto. Non è necessaria una forza eccessiva, il boccaglio tornerà in posizione con uno scatto. IMPORTANTE I pazienti non devono eseguire in maniera affrettata i punti 5, 6 e 7. È importante che i pazienti inizino a inspirare il più lentamente possibile subito prima di mettere in funzione l’inalatore. Per le prime volte i pazienti devono fare pratica davanti ad uno specchio. Se notano la formazione di una “nebbiolina” provenire dalla parte superiore del loro inalatore o dai lati della bocca devono ripartire di nuovo dal punto 3. I pazienti devono sciacquare la bocca con acqua e sputarla, e/o spazzolare i loro denti dopo ogni dose del medicinale, al fine di minimizzare il rischio di candidosi orofaringea e raucedine. Pulizia dell’inalatore (anche dettagliata nel foglio illustrativo): L’inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana. 1. Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio. 2. Non rimuovere il contenitore dall’inalatore in plastica. 3. Pulire l’esterno e l’interno del boccaglio e dell’inalatore in plastica con un panno o con un tessuto asciutto. 4. Riposizionare il cappuccio protettivo del boccaglio nella maniera corretta. Ciò non richiede forza eccessiva, il coperchio tornerà in posizione con uno scatto. NON METTERE IL CONTENITORE METALLICO IN ACQUA

Conservazione:

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C, proteggere dalla luce solare diretta. Non forare, rompere o bruciare il contenitore, anche se vuoto. Come per la maggior parte dei medicinali contenuti in bombolette sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale può diminuire quando il contenitore è freddo.

Avvertenze:

Duobexon non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell’asma per la quale è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza e a breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il loro inalatore da usare in qualsiasi momento per il sollievo dei sintomi durante un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con Duobexon durante un episodio di esacerbazione dell’asma o se hanno un significativo peggioramento dell’asma o un attacco acuto di asma. Possono verificarsi eventi avversi gravi correlati con l’asma e riacutizzazioni durante il trattamento con Duobexon. I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento ma di chiedere consiglio al medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo aver iniziato la terapia con Duobexon. L’aumento dell’uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell’asma(broncodilatatori a breve durata d’azione) o la diminuzione della risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi indica un peggioramento del controllo dell’asma e i pazienti devono essere rivalutati da un medico. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Una volta che i sintomi dell’asma sono controllati, si può considerare una graduale riduzione della dose di Duobexon. È importante un controllo regolare dei pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere usata la minima dose efficace di Duobexon (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Duobexon non deve essere interrotto bruscamente a causa del rischio di peggioramento della malattia. La terapia deve essere aggiustata, riducendo la dose, sotto controllo medico. Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Salmeterolo/Fluticasone propionato deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da tubercolosi polmonare in fase attiva o quiescente o in pazienti con infezioni fungine, virali o altre infezioni delle vie aeree. Un appropriato trattamento deve essere prontamente istituito, se necessario. Raramente Salmeterolo/Fluticasone propionato può causare aritmie cardiache, per es. tachicardia sopraventricolare, extrasistole e fibrillazione atriale, e, ad alte dosi terapeutiche, una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Salmeterolo/Fluticasone propionato deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non trattata o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio. Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli di glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.8) e questo deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il medicinale a pazienti con una storia di diabete mellito. Come con altre terapie inalatorie, si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro sibilante e respiro corto dopo l’assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde alla terapia con broncodilatatore a rapida azione e deve essere trattata immediatamente. Si deve immediatamente interrompere la terapia con Duobexon, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa. Sono stati riportati effetti indesiderati farmacologici del trattamento con un β_2- agonista, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono ad essere transitori e a ridursi con la terapia regolare. Gli effetti sistemici possono verificarsi con tutti i corticosteroidi inalatori, in particolare ad alte dosi prescritte per lunghi periodi. È molto meno probabile che questi effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali inclusa iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere sotto paragrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia controllato regolarmente e che la dose di corticosteroidi somministrati per via inalatoria venga ridotta alla dose più bassa che consenta di mantenere un controllo efficace dell’asma. Il trattamento prolungato di pazienti con alte dosi di corticosteroidi somministrati per via inalatoria può risultare in soppressione surrenalica e crisi surrenaliche acute. Sono stati descritti anche casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenaliche acute con dosi di fluticasone propionato comprese tra 500 e meno di 1000 microgrammi. Le situazioni che, potenzialmente, potrebbero scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualunque rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si manifestano sono tipicamente aspecifici e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuiti livelli di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Una copertura corticosteroidea sistemica addizionale, deve essere considerata durante periodi di stress e di chirurgia elettiva.L’assorbimento sistemico di salmeterolo e fluticasone propionato avviene principalmente attraverso i polmoni. Dal momento che l’impiego di un dispositivo distanziatore con un inalatore dosatore può aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve sapere che ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento del rischio di effetti avversi sistemici (vedere paragrafo 4.2). I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti che provengono dalla terapia steroidea orale possono correre il rischio di avere compromessa la funzionalità surrenale per un considerevole periodo di tempo. Quindi questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e deve essere monitorata regolarmente la funzione corticosurrenale. Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato, hanno avuto bisogno di una terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi. Tale possibilità di una residua compromissione deve essere sempre tenuta presente nelle procedure di emergenza ed elettive che potrebbero produrre stress, e deve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea. Il grado di compromissione della funzionalità surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di eseguire procedure elettive. Il Ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi. Esiste anche un aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministra fluticasone propionato contemporaneamente ad altri potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).Nell’ambito di uno studio della durata di 3 anni, condotto su pazienti affetti da Bronco pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) che ricevevano salmeterolo e fluticasone propionato in associazione fissa somministrati tramite Diskus/Accuhaler, in confronto con placebo (vedere paragrafo 4.8), si è osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite). In uno studio della durata di 3 anni condotto su pazienti affetti da BPCO, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m²) ed i pazienti con stadio molto grave della malattia (FEV₁<30% dell’atteso), erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti affetti da BPCO, dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e delle riacutizzazioni della BPCO spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha manifestato polmonite, il trattamento con Duobexon deve essere riconsiderato. La sicurezza e l’efficacia di Duobexon non sono state stabilite in pazienti con BPCO e quindi Duobexon non è indicato per l’uso nel trattamento dei pazienti con BPCO. L’uso concomitante di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato, salvo che i benefici superino il potenziale rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici da trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti di età < 16 anni che assumono alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente ≥ 1.000 microgrammi/die) possono essere ad alto rischio di effetti sistemici. Gli effetti sistemici possono verificarsi ad alte dosi, in particolare se prescritte per un lungo periodo. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita in bambini e adolescenti e, più raramente, una gamma di effetti psicologici o comportamentali inclusi iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Si deve prendere in considerazione la necessità di sottoporre il bambino o l’adolescente alla visita di un pediatra specialista in pneumologia. Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide per via inalatoria, venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.

Interazioni:

I β-bloccanti adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto del salmeterolo. Sia i bloccanti β non selettivi sia quelli selettivi devono essere evitati nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro utilizzo. L’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con β_2-agonisti. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuta poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. L’uso concomitante di altri farmaci che contengono β -adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo. Fluticasone propionato In condizioni normali, a seguito di somministrazione per via inalatoria, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e dell’ elevata clearance sistemica nell’intestino e nel fegato, mediati dal citocromo CYP3A4. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato. In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in soggetti sani, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo CYP3A4), alla dose di 100 mg due volte al giorno, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato molte centinaia di volte, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte di cortisolo sierico. Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione, ma ci si aspetta un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi. In un piccolo studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo, inibitore del CYP3A leggermente meno potente, ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò ha dato luogo ad una riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con fluticasone propionato da solo. Ci si aspetta che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo, e con i medicinali contenenti cobicistat, e con inibitori moderati del CYP3A, come l’eritromicina, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Le associazioni devono essere evitate a meno che il beneficio non superi il potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. Salmeterolo Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 7 giorni, ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la C_max e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni), in confronto al trattamento con solo salmeterolo o con solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati notati effetti clinicamente significativi su pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli ematici di glucosio e di potassio. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo in seguito a dosi ripetute. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici non superino l’aumento potenziale del rischio di effetti indesiderati sistemici da trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir). Moderati inibitori di citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 6 giorni, ha dato luogo ad un piccolo, ma non statisticamente significativo, aumento dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte la C_max e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave.

Effetti indesiderati:

Poiché Duobexon contiene salmeterolo e fluticasone propionato, ci si aspetta che la tipologia e la gravità delle reazioni avverse siano associate a ciascuno dei due componenti. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della contemporanea somministrazione dei due principi attivi. Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati a salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è classificata come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10,000, e <1/1000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione.

Sovradosaggio:

Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Duobexon, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con i principi attivi usati singolarmente: I segni ed i sintomi del sovradosaggio da salmeterolo sono capogiri, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Duobexon deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente β -agonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre, si può verificare ipopotassiemia e quindi bisogna monitorare i livelli di potassio nel sangue. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di potassio addizionale. Acuto: l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate, può condurre ad una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in alcuni giorni, come evidenziato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: deve essere monitorata la riserva surrenalica e può essere necessario un trattamento con corticosteroide sistemico. Quando si stabilizza, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide inalato alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenalica. In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con Duobexon deve proseguire ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.

Gravidanza ed allattamento:

Fertilità Non ci sono dati nell’uomo. Tuttavia, studi su animali hanno mostrato che non c’è alcun effetto del salmeterolo o del fluticasone propionato sulla fertilità. Gravidanza Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale, correlata a salmeterolo e fluticasone propionato. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di agonisti β₂ adrenergici e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di Duobexon nelle donne in stato di gravidanza, deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto. Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato e i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento al seno o sospendere la terapia con Duobexon, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.