Denominazione:

ALKERAN 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Principi attivi:

Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: melfalan 2 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, macrogol.

Indicazioni terapeutiche:

ALKERAN è indicato nel trattamento del: - mieloma multiplo; - adenocarcinoma ovarico avanzato. Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato. ALKERAN è efficace nel trattamento di una parte dei pazienti affetti da policitemia rubra vera.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Posologia:

ALKERAN è un farmaco citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti. Poiché ALKERAN è un agente mielosoppressivo, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici e, se necessario, la dose deve essere modificata (vedere paragrafo 4.4). Posologia Adulti Mieloma multiplo Uno schema tipico di dosaggio per via orale comprende: 0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno per via orale in dosi frazionate, per 4 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro. Sono stati utilizzati numerosi regimi terapeutici. Per conoscerne i dettagli è necessario consultare la letteratura scientifica. La somministrazione di ALKERAN e prednisone puo’ essere più efficace di ALKERAN da solo. L'associazione è di solito somministrata ad intervalli, anche se la superiorità di questa modalità di trattamento rispetto ad una terapia continua non è stata dimostrata. Nei pazienti che rispondono al trattamento, il prolungamento della terapia oltre un anno non sembra condurre a un miglioramento dei risultati. Adenocarcinoma ovarico avanzato Lo schema tipico è di 0,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per 5 giorni. Il trattamento viene ripetuto ad intervalli di 4-8 settimane, o appena il midollo osseo ha recuperato la sua normale funzionalità. Carcinoma mammario avanzato ALKERAN è stato somministrato per via orale a dosi di 0,15 mg/kg di peso corporeo o di 6 mg/m² di superficie corporea al giorno, per 5 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro. In caso di tossicità midollare il dosaggio veniva ridotto. Policitemia rubra vera La dose abituale per indurre la remissione è di 6-10 mg al giorno per 5-7 giorni e in seguito, di 2-4 mg al giorno fino al conseguimento di un soddisfacente controllo della malattia. La terapia di mantenimento comprende un dosaggio di 2-6 mg una volta alla settimana. Durante la terapia di mantenimento è fondamentale un attento controllo ematologico ed un aggiustamento del dosaggio sulla base dei risultati dei frequenti esami emocromocitometrici. Popolazione pediatrica ALKERAN, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nella popolazione pediatrica e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio. Pazienti anziani Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. Pazienti con insufficienza renale La clearance di ALKERAN, sebbene variabile, si riduce in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). I dati farmacocinetici attualmente disponibili non indicano una necessità assoluta di riduzione del dosaggio quando il farmaco viene somministrato per via orale ai pazienti con insufficienza renale. Tuttavia inizialmente è prudente utilizzare una dose ridotta. Modo di somministrazione Dopo somministrazione orale l'assorbimento di ALKERAN è variabile. Al fine di assicurare il raggiungimento di livelli potenzialmente terapeutici può rendersi necessario un cauto aumento della dose fino a che non si riscontri mielosoppressione.

Conservazione:

Conservare a temperatura compresa tra 2-8 °C, in luogo asciutto.

Avvertenze:

ALKERAN è un farmaco citotossico attivo da usare solo sotto la supervisione di medici esperti nell'uso di tali farmaci. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. Eventi tromboembolici Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8). Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale dipendente dalla valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan. Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6 Monitoraggio Poiché ALKERAN è un potente agente mielodepressivo, è fondamentale effettuare un accurato controllo delle cellule ematiche al fine di evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare. I valori emocromocitometrici possono continuare a decrescere anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segnale di un abnorme abbassamento del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti recentemente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti a un maggiore rischio di tossicità midollare. Insufficienza renale La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche depressione midollare uremica. E' necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti. Nelle prime fasi della terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale sono stati osservati significativi aumenti transitori dell’azotemia. Mutagenesi Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco. Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria) È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno particolarmente nei pazienti anziani dopo una lunga terapia combinata e la radioterapia. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattia da crio-agglutinine e cancro dell'ovaio. Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l'incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MDS). Prima dell'inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l'uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario. Tumori solidi L'uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone è stato associato ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo. Prima della somministrazione di melphalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnia), l’indicazione primaria e le modalità di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco). Contraccezione A causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone, la pillola contraccettiva orale combinata non è raccomandata. Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati, deve passare ad un altro metodo contraccettivo affidabile (ad es. pillola inibitoria dell'ovulazione a base di solo progesterone, come desogestrel, metodo di barriera, ecc). Il rischio di tromboembolia venosa continua dopo la sospensione del contraccettivo orale combinato.

Interazioni:

Vaccini derivanti da organismi vivi Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). Acido nalidissico L'associazione di acido nalidixico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica nella popolazione pediatrica. Ciclosporina Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto. Busulfan Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Effetti indesiderati:

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1000, <1/100, raro ≥1/10000, <1/1000, molto raro <1/10000, non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sovradosaggio:

Sintomi e segni I segni più frequenti di iperdosaggio acuto conseguente a somministrazione per via orale sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, come la nausea, il vomito, la diarrea. L'effetto tossico principale è la depressione midollare che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia. Trattamento Se necessario si devono istituire misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l'ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antiinfettivi, l'uso di fattori ematologici di crescita. Non si conoscono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall'avvenuto sovradosaggio, fino a che non vi sia evidenza di recupero.

Gravidanza ed allattamento:

Gravidanza Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato ALKERAN. L'uso del melfalan deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre. Allattamento Le madri in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno. Fertilità Alkeran causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Esistono evidenze da studi su animali che ALKERAN può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che ALKERAN possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si consiglia agli uomini che assumono ALKERAN di non avere figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo lo stesso e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con ALKERAN. Per gli effetti sulla fertilità vedere paragrafo 5.3. Teratogenesi Il potenziale effetto teratogeno di ALKERAN non è stato studiato. In ragione delle sue proprietà mutagene e delle similitudini strutturali con noti composti teratogeni, è possibile che il melfalan possa causare difetti congeniti nella prole di pazienti trattati con il farmaco.