Denominazione:

ANAGRELIDE MYLAN CAPSULE RIGIDE

Principi attivi:

Anagrelide Mylan 0,5 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ciascuna capsula rigida contiene circa 59,5 mg di lattosio. Anagrelide Mylan 1 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 1 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ciascuna capsula rigida contiene circa 119 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Contenuto delle capsule Lattosio Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone (K29/32) Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Involucro delle capsule Anagrelide Mylan 0,5 mg capsule rigide Gelatina Diossido di titanio (E171) Anagrelide Mylan 1 mg capsule rigide Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido nero (E172)

Indicazioni terapeutiche:

Anagrelide è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l'attuale terapia. Paziente a rischio Per paziente con TE a rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito: • Età >60 anni, oppure • Conta piastrinica > 1 000 x 10⁹/l, oppure • Storia di eventi tromboemorragici.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina < 50 ml/min).

Posologia:

Il trattamento con anagrelide deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della TE. Posologia La dose iniziale di anagrelide raccomandata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose). Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire alla dose minima efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 x 10⁹/l, e se possibile a un livello fra 150 x 10⁹/l e 400 x 10⁹/l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell'arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die. Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento. Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14-21 giorni dall'avvio del trattamento e nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l'assunzione di 1 - 3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l'uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente. Nella fase di sviluppo clinico, circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all'età in questi pazienti. Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di età presentavano un'incidenza doppia di reazioni avverse serie (principalmente di natura cardiaca). Compromissione renale I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per anagrelide, pertanto è prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di anagrelide nei bambini non sono state stabilite. L'esperienza sull'uso di anagrelide nei bambini e negli adolescenti è molto limitata; in questo gruppo di pazienti anagrelide deve essere usato con cautela. In assenza di linee guida pediatriche specifiche, i criteri diagnostici dell'OMS per la diagnosi di trombocitemia essenziale (TE) negli adulti sono considerati pertinenti per la popolazione pediatrica. Le linee guida diagnostiche per la TE devono essere seguite accuratamente e la diagnosi deve essere rivalutata periodicamente in caso di incertezza, cercando di distinguerla dalla trombocitosi ereditaria o secondaria, eventualmente tramite un'analisi genetica e una biopsia del midollo osseo. Tipicamente, la possibilità di una terapia citoriduttiva è considerata nei pazienti pediatrici ad alto rischio. Il trattamento con anagrelide deve essere iniziato solo quando il paziente mostra segni di progressione della malattia o in caso di trombosi. Una volta iniziata la terapia, i benefici e i rischi del trattamento con anagrelide devono essere monitorati regolarmente e deve essere valutata periodicamente la necessità di proseguire il trattamento in corso. I livelli piastrinici target vengono stabiliti dal medico su base individuale per il singolo paziente. Nei pazienti pediatrici che non evidenziano una risposta soddisfacente al trattamento dopo circa 3 mesi si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Anagrelide Mylan è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Il contenuto delle capsule non deve essere frantumato o diluito in un liquido.

Conservazione:

Anagrelide 0,5 mg capsule rigide Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Anagrelide 1 mg capsule rigide Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Avvertenze:

Compromissione epatica Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa. Il trattamento non è raccomandato in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite superiore della norma) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Compromissione renale Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Rischio trombotico L’interruzione improvvisa del trattamento deve essere evitata a causa del rischio di un improvviso aumento della conta piastrinica, che potrebbe comportare complicanze trombotiche potenzialmente fatali, come l’infarto cerebrale. I pazienti devono essere istruiti su come riconoscere i primi segni e sintomi indicativi di complicanze trombotiche, come un infarto cerebrale, e sulla necessità di rivolgersi al medico se si verificano sintomi. Interruzione del trattamento In caso di interruzione della somministrazione o sospensione del trattamento, la reazione nella conta piastrinica è variabile, ma la conta piastrinica inizierà ad aumentare entro 4 giorni dalla interruzione del trattamento con anagrelide e tornerà ai livelli pre-trattamento entro 10 - 14 giorni, con possibile rialzo al di sopra dei valori al basale. Pertanto, le piastrine devono essere monitorate frequentemente (vedere paragrafo 4.2). Monitoraggio La terapia richiede un'attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina, conta leucocitaria e piastrinica), valutazione della funzionalità epatica (ALT e AST), della funzionalità renale (creatinina e azotemia) e degli elettroliti (potassio, magnesio e calcio). Cardiovascolari Sono stati segnalati reazioni avverse cardiovascolari gravi, inclusi casi di torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.8). Anagrelide deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per prolungamento dell'intervallo QT, come sindrome congenita del QT lungo, anamnesi positiva per prolungamento acquisito del QTc, assunzione di medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc e ipokaliemia. Occorre usare cautela anche nelle popolazioni che possono avere una concentrazione plasmatica massima (C_max) più elevata di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi anagrelide, ad es., in caso di compromissione epatica o uso di inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5). È consigliabile un attento monitoraggio per rilevare un eventuale effetto sull'intervallo QTc. Per tutti i pazienti si raccomanda un esame cardiovascolare pre-trattamento, comprendente un ECG basale ed ecocardiogramma, prima di iniziare la terapia con anagrelide. Si devono monitorare regolarmente tutti i pazienti nel corso del trattamento (ad es., con ECG o ecocardiogramma), per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che possono richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di anagrelide e monitorate periodicamente durante la terapia. Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclico dipendente, e per via degli effetti inotropi e cronotropi positivi deve essere utilizzata con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertata o sospetta. Inoltre, reazioni avverse cardiovascolari gravi si sono verificate anche in pazienti senza sospetta cardiopatia e con esito di esami cardiovascolari, effettuati precedentemente al trattamento, nella norma. Anagrelide deve essere utilizzata solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi. Ipertensione polmonare Casi di ipertensione polmonare sono stati segnalati in pazienti trattati con anagrelide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di una malattia cardiopolmonare di base prima di iniziare e durante la terapia con anagrelide. Popolazione pediatrica Si dispone di dati molto limitati sull'utilizzo di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto deve essere utilizzata con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Come per la popolazione adulta, prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento devono essere eseguiti un emocromo completo e la valutazione della funzionalità cardiaca, epatica e renale. La malattia può progredire in mielofibrosi o leucemia mieloide acuta (LMA). Sebbene non si conosca il tasso di tale progressione, i bambini hanno un decorso della malattia più lungo e possono quindi avere un maggiore rischio di trasformazione maligna rispetto agli adulti. I bambini devono essere regolarmente monitorati per rilevare una progressione della malattia, secondo la pratica clinica standard, ad esempio tramite esame obiettivo, valutazione dei marcatori di malattia e biopsia del midollo osseo. Qualsiasi anomalia deve essere valutata sollecitamente e devono essere adottate le misure opportune, che possono comprendere una riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del trattamento. Interazioni cliniche di rilievo Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclico dipendente (PDE III). L'utilizzo concomitante di anagrelide e altri inibitori PDE III, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo non è raccomandato. L'utilizzo concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Anagrelide Mylan contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Anagrelide Mylan contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente “senza sodio”.

Interazioni:

Sono stati effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali. Effetti di altri principi attivi su anagrelide In vivo • Studi di interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide. Inibitori del CYP1A2 • Anagrelide è metabolizzata principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina ed enoxacina, e teoricamente questi medicinali possono avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide. Induttori del CYP1A2 • Gli induttori del CYP1A2 (come omeprazolo) possono ridurre l'esposizione ad anagrelide (vedere paragrafo 5.2). Le conseguenze sul profilo di sicurezza e di efficacia non sono state stabilite. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico nei pazienti che assumono in concomitanza induttori del CYP1A2. Se necessario, può essere effettuato un aggiustamento della dose di anagrelide. Effetti di anagrelide su altri principi attivi • Anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ciò può rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, p.es., la teofillina. • Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide. • Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin. • Alle dosi consigliate per l'uso nel trattamento della TE, anagrelide può potenziare l'effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio, l'acido acetilsalicilico. • Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun principio attivo, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell'uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia. • Anagrelide può causare disturbi intestinali in taluni pazienti e compromettere l'assorbimento dei contraccettivi ormonali orali. Interazioni alimentari • L'assunzione di alimenti ritarda l'assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l'esposizione sistemica. • Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l'uso di anagrelide. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati:

Sintesi del profilo di sicurezza Si è esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto. In 3 di questi è stata valutata la sicurezza in 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell'ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni. Nello studio successivo, è stata valutata la sicurezza su 3 660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni. Le reazioni avverse associate con anagrelide e riferite con maggiore frequenza sono state cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%). Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose può aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2). Elenco tabulato delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse derivate da studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzativi e segnalazioni spontanee. Nell'ambito della classificazione per sistemi e organi, sono elencate sotto i seguenti titoli: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Sovradosaggio:

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio intenzionale con anagrelide. I sintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo. Se somministrata a dosi maggiori di quelle raccomandate, anagrelide ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri. Non si è identificato uno specifico antidoto per anagrelide. Nell'eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia. Ridurre la dose o sospendere la somministrazione, se del caso, fino al ripristino della conta piastrinica entro l'intervallo di valori normali (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza ed allattamento:

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con anagrelide. Gravidanza Non si dispone di dati adeguati relativi all'uso di anagrelide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani è sconosciuto. Pertanto, anagrelide non è raccomandato durante la gravidanza. Se anagrelide viene utilizzata durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto. Allattamento al seno Non è noto se anagrelide/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di anagrelide/metaboliti nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con anagrelide. Fertilità Nell'uomo non sono disponibili dati relativi all'effetto di anagrelide sulla fertilità. Nei maschi di ratto, anagrelide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, l'uso di dosi di anagrelide superiori all'intervallo terapeutico ha provocato alterazioni dell'impianto (vedere paragrafo 5.3).