Denominazione:

BIJUVA 1 MG/100 MG CAPSULE MOLLI

Principi attivi:

Ogni capsula molle contiene 1 mg di estradiolo (come estradiolo emidrato) e 100 mg di progesterone. Eccipienti con effetto noto: 0,042 mg di Rosso allura (E129). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Contenuto della capsula: Mono/digliceridi a catena media Lauroyl Macrogolgliceridi 32 Contenuto involucro della capsula: Gelatina 200 Bloom Gelatina idrolizzata Glicerina (E422) Rosso allura (E129) Titanio diossido (E171) Contenuto dell’inchiostro di stampa (Opacode White WB): Propilenglicole (E1520) Titanio diossido (E171) Ftalato polivinil acetato Polietilenglicole (E1521) Idrossido d’ammonio (E527)

Indicazioni terapeutiche:

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) combinata continua indicata per i sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa con utero intatto e almeno 12 mesi dalle ultime mestruazioni. L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore ai 65 anni è limitata.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Ã~ carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; Ã~ tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; Ã~ sanguinamento genitale non diagnosticato; Ã~ iperplasia endometriale non trattata; Ã~ tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare); Ã~ disturbi trombofilici accertati (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4); Ã~ malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto miocardico); Ã~ epatopatia acuta o pregressa finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma; Ã~ porfiria; Ã~ ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualunque degli eccipienti.

Posologia:

Posologia Bijuva è una TOS combinata. La capsula deve essere presa ogni giorno senza interruzione. Prendere una capsula ogni sera a stomaco pieno. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere usata la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4). Il trattamento combinato continuo può essere iniziato con Bijuva a seconda del tempo trascorso dalla menopausa e della gravità dei sintomi. Le donne che stanno vivendo una menopausa naturale dovrebbero iniziare il trattamento con Bijuva 12 mesi dopo il loro ultimo sanguinamento mestruale naturale. Per la menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento può iniziare immediatamente. Le pazienti che passano da una preparazione sequenziale o ciclica continua devono completare il ciclo di 28 giorni e quindi passare a Bijuva. Le pazienti che cambiano da un’altra preparazione combinata continua possono iniziare la terapia in qualsiasi momento. Dose dimenticata Se una dose è stata dimenticata, deve essere assunta il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, il trattamento deve essere continuato con la capsula successiva senza prendere la capsula dimenticata. La probabilità di emorragia da rottura o spotting può essere aumentata. Popolazione pediatrica Bijuva non è indicato nei bambini. Modo di somministrazione Orale.

Conservazione:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Avvertenze:

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi. L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne più anziane. Esame medico/follow-up Prima d’iniziare o di riprendere una TOS si deve effettuare una completa anamnesi medica personale e familiare. Gli esami fisici (inclusi quelli pelvici e mammari) devono essere condotti tenendo presente l'anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate su quali mutamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico curante o al personale sanitario (vedere "Cancro della mammella" più avanti). Devono essere eseguite indagini cliniche, comprese quelle diagnostiche per immagini appropriate come ad es. la mammografia, secondo i protocolli di screening correntemente accettati, modificati in base alle necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Bijuva, in particolare: • leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; • fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); • fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario; • ipertensione; • epatopatie (ad es. adenoma epatico); • diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; • colelitiasi; • emicrania o cefalea (grave); • lupus eritematoso sistemico; • anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); • epilessia; • asma; • otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: • ittero o alterazione della funzionalità epatica; • aumento significativo della pressione arteriosa; • nuovo attacco di cefalea tipo emicrania; • gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L’aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le donne che utilizzano solo estrogeni è da 2 a 12 volte superiore a confronto con quello delle donne che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28gg o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio del trattamento, o continuano dopo la sua sospensione, ne deve essere ricercata la causa, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Cancro della mammella I dati in generale dimostrano un aumento di rischio del cancro alla mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinata estro-progestinica La sperimentazione randomizzata, controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni Lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella che è inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densità delle immagini alla mammografia che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica del cancro al seno. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta metanalisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso • La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi. • Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). • I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV. Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l'intervento. Se l'intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si consiglia di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è stata completamente mobilizzata. • Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere offerto uno screening dopo attenta valutazione in merito alle sue limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri familiari o se il difetto è ‘grave’ (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata. • Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante cronica devono essere sottoposte a un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso della TOS. • Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, l'assunzione del farmaco deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (ad es. gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea). Malattia coronarica (CAD) Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni. Terapia combinata estro-progestinica Il rischio relativo di CAD durante l’uso di una TOS combinata estroprogestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di CAD al basale dipende in misura elevata dall’età, il numero di casi supplementari di coronaropatie dovute all’uso di estroprogestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età. Terapia a base di soli estrogeni Dati randomizzati controllati non hanno rilevato un aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzano la terapia a base di soli estrogeni. Ictus ischemico La terapia combinata estroprogenistica e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in misura elevata dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni • Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorate. • Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica o la TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. • Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito. • Gli estrogeni aumentano i livelli della globulina legante l'ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato come iodio legato a proteina (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o i livelli di T3 (metodo RIA). L'adsorbimento su resina di T3 è ridotto, riflettendo l'aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 libere non sono modificate. Nel siero altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina). • La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Aumenti ALT Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati incrementi di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5.

Interazioni:

Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con Bijuva. Le interazioni farmaco-farmaco di estradiolo e progesterone sono state ampiamente studiate e sono ben stabilite. Sia gli estrogeni che il progesterone vengono metabolizzati tramite il citocromo P450. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri medicinali su Bijuva Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) ed altri farmaci come rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz e griseofulvina. Preparati a base di erbe contenenti l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, mostrano invece proprietà di induzione se usati in concomitanza con ormoni steroidei. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare a una riduzione dell'effetto e a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Ketoconazolo e altri inibitori del CYP450-3A4 possono aumentare la biodisponibilità del progesterone. Tali interazioni possono aumentare l'incidenza di effetti avversi come nausea, tensione mammaria, mal di testa associati al progesterone. • Effetti di Bijuva su altri medicinali È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando co-somministrati a causa dell'induzione della glucuronazione di lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi epilettiche. Sebbene la potenziale interazione tra la terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che esista un'interazione simile, che potrebbe portare a una riduzione del controllo delle crisi epilettiche tra le donne che assumono entrambi i medicinali insieme. Il progesterone può aumentare la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Effetti indesiderati:

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse correlate al farmaco più comunemente riportate per Bijuva negli studi clinici sono state tensione mammaria (10,4%), cefalea (3,4%), nausea (2,2%), dolore pelvico (3,1%), emorragia vaginale (3,4%) e perdita vaginale (3,4%). Incidenza degli eventi avversi emergenti correlati al trattamento che si verificano in almeno il 3% nel braccio di trattamento 1 mg E2/100 mg P e più comunemente rispetto al placebo (Studio TXC12-05)

Sovradosaggio:

Sia estradiolo che progesterone sono sostanze con bassa tossicità. In caso di sovradosaggio potrebbero verificarsi nausea, vomito, tensione mammaria, capogiri, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento e sanguinamento da sospensione. È improbabile che sia necessario un trattamento specifico o sintomatico. Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio da parte dei bambini.

Gravidanza ed allattamento:

Gravidanza Bijuva è controindicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante l'utilizzo di Bijuva, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’involontaria esposizione fetale alla combinazione di estrogeni e progestinici, non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di estradiolo/progesterone nelle donne in gravidanza. Allattamento Bijuva non è indicato durante l’allattamento. Fertilità Bijuva non è indicato nelle donne in età fertile.