Denominazione:

CARBAMAZEPINA ZENTIVA 400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

Principi attivi:

Ogni compressa rivestita contiene 400 mg di carbamazepina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 60 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Cellulosa microcristallina Copolimero di ammonio metacrilato Lattosio monoidrato Amido di mais Glicolato di amido di sodio di tipo A Magnesio stearato Talco Trietilcitrato

Indicazioni terapeutiche:

Epilessia - crisi generalizzate tonico-cloniche e crisi parziali. Carbamazepina Zentiva è indicato nei pazienti con epilessia di nuova diagnosi e nei pazienti non controllati o che non sono in grado di tollerare la propria attuale terapia anticonvulsivante. Nota: Carbamazepina non è generalmente efficace nel trattamento delle assenze (piccolo male) e crisi miocloniche. Il dolore parossistico della nevralgia del trigemino. Per la profilassi delle psicosi maniaco-depressive nei pazienti che non rispondono alla terapia con litio.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

- Ipersensibilità nota alla carbamazepina o a medicinali strutturalmente correlati (ad es. antidepressivi triciclici) o qualsiasi altro eccipiente della formulazione. - Pazienti con blocco atrioventricolare, un’anamnesi di depressione midollare o un’anamnesi di porfirie epatiche (ad es. porfiria intermittente acuta, porfiria variegata, porfiria cutanea tarda). - L’uso di carbamazepina è controindicato in combinazione con gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Posologia:

Prima di decidere di iniziare il trattamento, i pazienti di origine cinese di etnia Han o di origine tailandese devono, quando possibile, essere sottoposti a screening per HLA-B*1502 poiché questo tipo di allele è fortemente predittivo per il rischio di grave sindrome di StevensJohnson associata all’assunzione di carbamazepina (vedere informazioni sui test genetici e sulle reazioni cutanee al paragrafo 4.4). Posologia Epilessia: La dose di carbamazepina deve essere regolata in base alle esigenze del singolo paziente in modo da raggiungere un adeguato controllo delle crisi. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche può aiutare a trovare la posologia ottimale. Nel trattamento dell’epilessia, la dose di carbamazepina generalmente richiede che vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche totali di carbamazepina di circa 4-12 microgrammi/ml (1750 micromoli/litro) (vedere “Avvertenze e precauzioni”). Adulti: Si raccomanda, per tutte le formulazioni di carbamazepina, di usare uno schema di dosaggio ad aumento graduale che deve essere regolato in base alle esigenze del singolo paziente. Popolazioni speciali Anziani (età uguale o superiore a 65 anni): A causa delle potenziali interazioni farmacologiche, nei pazienti anziani il dosaggio di carbamazepina deve essere individuato con cura. Bambini e adolescenti: Si raccomanda, per tutte le formulazioni di carbamazepina, di usare uno schema di dosaggio ad aumento graduale che deve essere regolato in base alle esigenze del singolo paziente. Il dosaggio abituale giornaliero è di 10-20 mg/kg di peso corporeo in diverse dosi separate.

Conservazione:

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Avvertenze:

Avvertenze Casi di agranulocitosi e anemia aplastica sono stati associati all’uso di carbamazepina; tuttavia, data la bassissima incidenza di queste condizioni, è difficile calcolare il rischio significativo legato all’uso di carbamazepina. È stato valutato un rischio complessivo nella popolazione generale non trattata di circa 4,7 persone per milione ogni anno per l’agranulocitosi e di 2,0 persone per milione ogni anno per l’anemia aplastica. In associazione all’uso di carbamazepina si verifica occasionalmente o frequentemente una riduzione del numero di piastrine o globuli bianchi. Ciononostante, è necessario effettuare, come riferimento, un esame completo del sangue, incluse piastrine e, se possibile, anche reticolociti e ferro serico, prima del trattamento e successivamente a intervalli regolari. I pazienti e i loro parenti devono essere informati riguardo ai primi segni di tossicità e ai sintomi indicativi di potenziali problemi ematologici, così come in merito ai sintomi di reazioni epatiche o dermatologiche. Nel caso in cui si manifestino febbre, mal di gola, eruzione cutanea, ulcere della bocca, predisposizione a ecchimosi, petecchie o emorragie purpuree, il paziente deve essere istruito ad avvisare immediatamente il proprio medico. Se durante il trattamento si osservano valori decisamente bassi di globuli bianchi o piastrine, il paziente e i relativi parametri ematici devono essere tenuti sotto stretto controllo (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Tuttavia, il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, ad es. febbre o mal di gola. Carbamazepina deve essere sospesa al comparire di una qualsiasi evidenza di significativa mielosoppressione. Soprattutto in pazienti con anamnesi di malattia epatica e negli anziani, devono essere effettuati anche controlli della funzionalità epatica all’inizio del trattamento e in seguito periodicamente. La somministrazione del farmaco deve essere sospesa immediatamente in caso di peggioramento della disfunzione epatica o di epatopatia acuta. Nei pazienti trattati con carbamazepina, è possibile riscontrare anomalie in alcuni test di funzionalità epatica, in particolare per quanto riguarda le gamma glutamiltransferasi. Ciò è probabilmente dovuto all’induzione degli enzimi epatici. L’induzione enzimatica può determinare inoltre modesti aumenti della fosfatasi alcalina. Questi aumenti della capacità di metabolizzazione epatica non rappresentano un’indicazione per la sospensione di carbamazepina. Gravi reazioni epatiche alla carbamazepina si verificano molto raramente. Lo sviluppo di segni e sintomi di disfunzione epatica o epatopatia attiva deve essere valutato immediatamente e il trattamento con carbamazepina sospeso in attesa dell’esito della valutazione. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati per farmaci antiepilettici, controllati con placebo, ha inoltre evidenziato un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento del rischio durante il trattamento con carbamazepina. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere istruiti a avvertire il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) sono state riportate durante il trattamento con carbamazepina. Nei pazienti in cui si verificano reazioni dermatologiche gravi può essere necessaria l’ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire una minaccia per la vita e possono risultare fatali. La maggior parte dei casi di SJS/TEN si manifesta nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. L’insorgenza di queste reazioni è stimata in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti in paesi con una popolazione principalmente caucasica. Se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono gravi reazioni cutanee (ad es. SJS, sindrome di Lyell/TEN), il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto immediatamente e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Reazioni cutanee Reazioni cutanee gravi e talvolta fatali, tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) sono state riportate durante il trattamento con carbamazepina. L’insorgenza di queste reazioni è stimata in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti in paesi con una popolazione principalmente caucasica, ma si stima che il rischio in alcuni paesi asiatici è di circa 10 volte superiore. È sempre più evidente il ruolo dei diversi alleli HLA nella predisposizione dei pazienti alle reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.2). Allele HLA-B*1502 - nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese l’allele HLA-B*1502 ha dimostrato di essere fortemente associato al rischio di sviluppare la sindrome di StevensJohnson (SJS) durante il trattamento con carbamazepina. La prevalenza dell’allele HLAB*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina (vedere paragrafo 4.2). Se questi pazienti risultano positivi al test, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato a meno che non vi sia nessuna altra alternativa terapeutica. I pazienti testati che sono risultati negativi per HLA-B*1502 sono a basso rischio di insorgenza di SJS, sebbene tale reazione possa ancora verificarsi anche se molto raramente. Alcuni dati suggeriscono un aumentato rischio di reazioni gravi associate a carbamazepina quali TEN/SJS in altre popolazioni asiatiche. A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e in Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere considerato. La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica, nei giapponesi e nei coreani (<1%). Allele HLA-A*3101 - nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese Alcuni dati suggeriscono che l’HLA-A*3101 è associato ad un aumentato rischio di gravi reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui SJS e TEN, eruzione da farmaco con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare (vedere paragrafo 4.8) nelle persone di discendenza europea e giapponese. La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA-A*3101 ha una prevalenza del 2-5% nelle popolazioni europee e circa del 10% nella popolazione giapponese. La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più meno gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%. Non vi sono dati sufficienti a sostegno di una raccomandazione per uno screening dell’HLAA*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all’allele HLA-A*3101, l’uso di carbamazepina può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi. Altre reazioni dermatologiche Si possono anche verificare reazioni cutanee lievi (ad esempio isolati episodi di reazione esantematica di tipo maculare o maculopapulare), che sono generalmente transitorie e non pericolose. Queste solitamente scompaiono nell’arco di alcuni giorni o settimane, o nel corso del trattamento o a seguito di una riduzione della dose. Tuttavia, poiché potrebbe essere difficile distinguere i primi segni di reazioni cutanee più gravi da quelli di reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere strettamente controllato durante la terapia facendo attenzione ad interrompere immediatamente la terapia qualora durante l’utilizzo continuato del medicinale si osservi un peggioramento dei sintomi. Tuttavia, non è stato provato che l’allele HLA-B*1502 sia predittivo del rischio che si sviluppino reazioni cutanee avverse da carbamazepina meno gravi, come la sindrome da ipersensibilità agli anticonvulsivanti o l’eruzione cutanea non grave (eruzione maculopapulare). Ipersensibilità Carbamazepina può scatenare reazioni di ipersensibilità, comprese eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), riattivazione del virus HHV6 associata a DRESS, un disturbo da ipersensibilità ritardata multi-organo associato a febbre, eruzione cutanea, vasculite, linfoadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, allargamento epatico e della milza, alterazione dei parametri di funzionalità epatica e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) che si manifestano in varie combinazioni. Possono essere interessati anche altri organi (ad es. polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon), vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”. In generale, se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono reazioni di ipersensibilità, la terapia con carbamazepina deve essere interrotta immediatamente. I pazienti che hanno presentato episodi di reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che nel 25-30% di questi casi si possono verificare reazioni di ipersensibilità associate a oxcarbazepina. Si può verificare ipersensibilità crociata tra carbamazepina e antiepilettici aromatici (ad es.fenitoina, primidone e fenobarbitale). Carbamazepina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con attacchi misti, che includono assenze tipiche o atipiche. In questi casi carbamazepina può esacerbare gli attacchi. In caso di peggioramento degli attacchi, la terapia con carbamazepina deve essere sospesa. Inoltre, evidenze aneddotiche indicano che nei pazienti con assenze atipiche si può verificare un peggioramento dei sintomi. Un aumento della frequenza degli attacchi può verificarsi durante il passaggio da una formulazione orale a quella in supposte. Riduzione delle dosi ed effetti in seguito all’interruzione del trattamento L’interruzione brusca del trattamento con carbamazepina può scatenare attacchi epilettici e la terapia con carbamazepina deve pertanto essere sospesa gradualmente. Se in un paziente epilettico il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto bruscamente, il passaggio a un nuovo preparato antiepilettico deve essere effettuato utilizzando un’adeguata copertura farmacologica. Effetti endocrinologici È stata segnalata metrorragia in donne che assumono contraccettivi ormonali in concomitanza con carbamazepina. La sicurezza dei contraccettivi ormonali può essere compromessa dall’uso di carbamazepina; si consiglia pertanto alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante il trattamento con carbamazepina. Le pazienti che assumono carbamazepina e richiedono contraccettivi ormonali devono ricevere una preparazione contenente almeno 50 mcg di estrogeni oppure deve essere preso in considerazione l’impiego di un metodo di contraccezione alternativo non ormonale. Monitoraggio dei livelli plasmatici Sebbene la correlazione tra dose di carbamazepina, livelli plasmatici ed efficacia clinica/tollerabilità sia piuttosto debole, il controllo dei livelli plasmatici può essere utile nelle seguenti condizioni: rilevante aumento della frequenza degli attacchi/verifica della compliance del paziente; in gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; nei casi di sospetta anomalia nell’assorbimento; per verifica della compliance, nei casi di sospetta tossicità quando si stanno somministrando più farmaci (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Precauzioni La carbamazepina deve essere prescritta solo dopo una valutazione critica dei rischi-benefici e uno sotto stretto controllo nei pazienti con un’anamnesi di danno cardiaco, epatico o renale, reazioni ematologiche avverse ad altri medicinali o interruzione dei cicli di trattamento con carbamazepina. Si raccomanda di eseguire al basale e periodicamente un’analisi completa delle urine e dell’azoto ureico ematico. Iponatremia È noto che con carbamazepina si verifica iponatremia. Nei pazienti con condizioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, medicinali associati ad una anomala secrezione di ADH), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia con carbamazepina. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. Se si osserva iponatremia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un’importante contromisura, ove clinicamente indicata. Ipotiroidismo Carbamazepina può ridurre le concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei tramite induzione enzimatica; ciò rende necessario un aumento della dose della terapia ormonale sostitutiva della tiroide nei pazienti affetti da ipotiroidismo. Si consiglia quindi di monitorare la funzionalità tiroidea al fine di aggiustare il dosaggio della terapia tiroidea sostitutiva. Effetti anticolinergici Carbamazepina ha mostrato una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti affetti da elevata pressione intraoculare e ritenzione urinaria devono essere strettamente controllati durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Effetti psichiatrici Non bisogna dimenticare la possibilità di attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione o agitazione. Interazioni La somministrazione concomitante di carbamazepina e inibitori del CYP3A4 o inibitori dell’enzima epossido idrolasi può determinare l’insorgenza di reazioni avverse (aumento delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di carbamazepina o di carbamazepina-10,11epossido). Il dosaggio di carbamazepina deve essere aggiustato di conseguenza e/o i livelli plasmatici devono essere monitorati. La somministrazione contemporanea di carbamazepina e induttori del CYP3A4 può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e del suo effetto terapeutico, mentre l’interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Il dosaggio di carbamazepina può dover essere aggiustato. Carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e II, e pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 tramite induzione del loro metabolismo. Vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”. Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di carbamazepina e contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedere paragrafi 4.5 “Interazioni” e 4.6 “Gravidanza e allattamento”). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante il trattamento con carbamazepina. Cadute Il trattamento con carbamazepina è risultato associato ad atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, stato confusionale, sedazione (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”), effetti che possono portare a cadute con conseguenti fratture o altre lesioni traumatiche. In presenza di patologie, condizioni o trattamenti che possano esacerbare questi effetti, si deve considerare per i pazienti in trattamento a lungo termine con carbamazepina una valutazione periodica e completa del rischio di caduta. Interferenza con test sierologici Carbamazepina può dare falsi positivi all’analisi tramite HPLC per quanto riguarda le concentrazioni di perfenazina a causa di interferenze con quest’ultima. Carbamazepina e il metabolita 10,11-epossido possono dare falsi positivi con il metodo immunologico basato su misure di fluorescenza polarizzata per quanto riguarda le concentrazioni degli antidepressivi triciclici. Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di LAPP lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni:

Carbamazepina interagisce con altri numerosi medicinali e la somministrazione concomitante di carbamazepina con altri farmaci deve sempre avvenire con cautela. Interazioni farmacocinetiche Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è il principale enzima che catalizza la formazione del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione contemporanea di sostanze ad attività inibitoria sull’enzima CYP3A4 può portare ad un innalzamento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, con conseguente comparsa di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, riducendo quindi potenzialmente i livelli serici di carbamazepina e l’effetto terapeutico. Analogamente, l’interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può ridurre il metabolismo della carbamazepina, determinando quindi un incremento dei livelli plasmatici di carbamazepina. La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e II, e può pertanto, inducendone il metabolismo, ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4. L’enzima microsomiale umano epossido-idrolasi è stato identificato come l’enzima responsabile della formazione del 10,11-transdiolo, derivato di carbamazepina-10,11epossido. La somministrazione concomitante degli inibitori dell’enzima microsomiale umano epossido-idrolasi può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina-10,11-epossido. Carbamazepina induce vari trasportatori ed enzimi responsabili del metabolismo dei principi attivi, ad es. CYP3A, CYP2C8, 9 e 19, CYP2B6, UGT (glucuronidazione), e la proteina di trasporto glicoproteina-p (P-gp). Pertanto, il trattamento concomitante con carbamazepina può aumentare l’eliminazione di numerosi principi attivi il cui metabolismo è catalizzato da questi enzimi. I livelli plasmatici di tali principi attivi possono quindi essere ridotti con un conseguente effetto ridotto o nullo. L’induzione della P-gp può determinare una riduzione dei livelli plasmatici e una minore distribuzione dei farmaci trasportati da questa proteina, ad es. digossina, fexofenadina, dabigatran, etexilato e sofosbuvir. L’effetto di induzione di carbamazepina raggiunge il suo massimo dopo circa 2 settimane di terapia e può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Interazioni che determinano una controindicazione all’uso L’uso di carbamazepina è controindicato in combinazione con gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO). Prima di usare carbamazepina la somministrazione degli IMAO deve essere interrotta per almeno 2 settimane o per un periodo superiore, se la condizione clinica lo consente (vedere le controindicazioni). Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina: Poiché livelli plasmatici aumentati di carbamazepina possono causare reazioni avverse (ad es. capogiri, sonnolenza, atassia, diplopia), il dosaggio di carbamazepina deve essere aggiustato di conseguenza e/o i livelli plasmatici monitorati qualora vengano somministrati contemporaneamente i farmaci di seguito descritti: Analgesici, antinfiammatori: destropropossifene. Androgeni: danazolo. Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina), ciprofloxacina. Antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, trazodone. Antiepilettici: vigabatrin. Antimicotici: azoli (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Altri anticonvulsivanti possono essere raccomandati in pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo. Antistaminici: loratidina. Antipsicotici: olanzapina. Antitubercolotici: isoniazide. Antivirali: inibitori delle proteasi per il trattamento dell’HIV (ad es. ritonavir). Inibitori dell’anidrasi carbonica: acetazolamide. Farmaci cardiovascolari: diltiazem, verapamil. Farmaci gastrointestinali: probabilmente cimetidina, omeprazolo. Altre interazioni: succo di pompelmo, nicotinamide (solo ad alte dosi). Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici del metabolito attivo carbamazepina10,11-epossido: Poiché elevati livelli plasmatici di carbamazepina-10,11-epossido possono determinare reazioni avverse (come ad es. capogiri, sonnolenza, atassia, diplopia), il dosaggio di carbamazepina deve essere aggiustato di conseguenza e/o i livelli plasmatici monitorati quando questo medicinale viene somministrato in concomitanza con le sostanze sotto elencate: quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide. Farmaci che possono ridurre i livelli plasmatici di carbamazepina: Il dosaggio di carbamazepina potrebbe necessitare di un aggiustamento quando vengono somministrati contemporaneamente i farmaci di seguito descritti: Antiepilettici: oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina (per evitare che si verifichino intossicazione da fenitoina e concentrazioni sub-terapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 microgrammi/ml prima di aggiungere carbamazepina al trattamento) e fosfenitoina, primidone, e, sebbene i dati siano parzialmente contraddittori, probabilmente anche clonazepam. Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina. Antitubercolotici: rifampicina. Broncodilatatori o anti-asmatici: teofillina, aminofillina. Farmaci dermatologici: isotretinoina. Altre interazioni: preparazioni a base di erbe che contengono l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).A causa delle potenziali interazioni durante la terapia combinata dell’epilessia, i livelli plasmatici devono essere monitorati regolarmente e il dosaggio aggiustato di conseguenza, secondo necessità. I parametri ematologici dei rispettivi livelli plasmatici possono variare da paziente a paziente e inoltre sono in genere bidirezionali. I livelli sierici di carbamazepina possono essere ridotti dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci, che può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di erba di San Giovanni. Se un paziente sta assumendo prodotti a base di erba di San Giovanni, i livelli sierici di carbamazepina devono essere monitorati e la terapia con prodotti a base di erba di San Giovanni deve essere interrotta. I livelli di carbamazepina possono aumentare con l’interruzione dell’assunzione dell’erba di San Giovanni. Il dosaggio di carbamazepina potrebbe necessitare di un aggiustamento. Effetto di carbamazepina sui livelli plasmatici di farmaci concomitanti: Carbamazepina può determinare una diminuzione dei livelli plasmatici di certi farmaci, e può anche portare alla diminuzione o persino all’annullamento della loro attività, a causa del proprio effetto induttivo sugli enzimi metabolizzanti e sulla proteina di trasporto P-gp. Il dosaggio dei seguenti farmaci può richiedere un aggiustamento in base alle specifiche esigenze cliniche: Analgesici, antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (la somministrazione a lungo termine di carbamazepina e paracetamolo può essere associata ad epatotossicità), tramadolo. Antibiotici: doxiciclina, rifabutina. Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad es. warfarin, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban ed edoxaban). Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Antiemetici: aprepitant. Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, lamotrigina, eslicarbazepina, oxcarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Per evitare che si verifichino intossicazione da fenitoina e concentrazioni sub-terapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare il trattamento plasmatico. Sono stati riportati rari casi di aumento dei livelli plasmatici di mefenitoina. Antimicotici: itraconazolo, voriconazolo. Altri anticonvulsivanti possono essere raccomandati in pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo. Antielmintici: albendazolo. Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus. Antipsicotici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, aripiprazolo, paliperidone. Antivirali: inibitori delle proteasi per il trattamento dell’HIV (ad es. indinavir, ritonavir, saquinavir). Ansiolitici: alprazolam. Broncodilatatori o anti-asmatici: teofillina. Contraccettivi: contraccettivi ormonali (deve essere preso in considerazione l’uso di metodi contraccettivi alternativi). Farmaci cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (derivati diidropiridinici) ad es. felodipina, digossina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina. Corticosteroidi: corticosteroidi (ad es. prednisolone, desametasone). Farmaci usati per la disfunzione erettile: tadalafil. Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus. Preparati tiroidei: levotiroxina. Altre interazioni farmacologiche: prodotti contenenti estrogeni e/o progesterone. Trattamenti concomitanti da valutare attentamente: È stato riportato che la somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam aumenta la tossicità indotta da carbamazepina. È stato riportato che la somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide aumenta l’epatotossicità indotta da isoniazide. La somministrazione di carbamazepina e litio può determinare una maggiore neurotossicità, anche in presenza di concentrazioni plasmatiche comprese nell’intervallo terapeutico. L’uso concomitante di carbamazepina e metoclopramide o tranquillanti maggiori, ad es. aloperidolo, tioridazina, può determinare un incremento degli effetti indesiderati neurologici. La somministrazione concomitante di carbamazepina con alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare a una iponatremia sintomatica. Carbamazepina può antagonizzare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad es. pancuronio). Il loro dosaggio deve essere aumentato e i pazienti attentamente monitorati per evitare che la risoluzione del blocco neuromuscolare avvenga troppo rapidamente. Carbamazepina, analogamente ad altri farmaci psicoattivi, può ridurre la tollerabilità all’alcol; è quindi consigliabile per il paziente astenersi dal consumo di alcol. L’uso concomitante di carbamazepina e anticoagulanti orali ad azione diretta (rivaroxaban, dabigatran, apixaban ed edoxaban) può determinare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti orali ad azione diretta, che è associata al rischio di trombosi. Pertanto, se è necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi di trombosi.

Effetti indesiderati:

Riassunto del profilo di sicurezza Soprattutto all’inizio del trattamento con carbamazepina, o se la dose iniziale è troppo alta, o nei pazienti anziani, alcune reazioni avverse possono verificarsi molto frequentemente o frequentemente, ad esempio a carico del SNC (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, affaticamento, diplopia), del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) e reazioni allergiche cutanee. Le reazioni avverse correlate alla dose solitamente scompaiono in pochi giorni, spontaneamente o dopo temporanea riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse a carico del SNC possono essere espressione di sovradosaggio o di fluttuazioni significative dei livelli plasmatici. In questi casi, si suggerisce di controllare i livelli plasmatici e di dividere la dose giornaliera in dosi frazionate più piccole (ossia, 3-4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse derivanti da studi clinici e da segnalazioni spontanee Le reazioni avverse al farmaco derivanti dagli studi clinici sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe sistema-organo, le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ciascuna reazione avversa al farmaco è indicata anche la corrispondente frequenza usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Sovradosaggio:

Segni e sintomi I segni e sintomi di sovradosaggio che si presentano solitamente coinvolgono i sistemi nervoso centrale, cardiovascolare, respiratorio e le reazioni avverse al farmaco descritte al paragrafo 4.8. Sistema nervoso centrale: depressione del sistema nervoso centrale, disorientamento, diminuzione del livello di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazione, coma; visione offuscata, difficoltà nell’articolare le parole, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia seguita da iporeflessia; convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi. Apparato respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare. Apparato cardiovascolare: tachicardia, ipotensione, a volte ipertensione, disturbi della conduzione cardiaca con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco. Apparato gastrointestinale: vomito, ritardo dello svuotamento gastrico, ridotta motilità intestinale. Apparato muscoloscheletrico: ci sono state alcune segnalazioni di rabdomiolisi in associazione a tossicità da carbamazepina. Funzionalità renale: ritenzione urinaria, oliguria, anuria, ritenzione di liquidi, intossicazione da acqua dovuta all’effetto tipo ADH della carbamazepina. Esiti di laboratorio: iponatremia, possibile acidosi metabolica, possibile iperglicemia, incremento della creatin-fosfochinasi muscolare. Trattamento Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve essere condotto sulla base delle condizioni del paziente, che deve essere ospedalizzato. Occorre misurare i livelli plasmatici per poter confermare l’avvelenamento da carbamazepina e per accertare l’entità del sovradosaggio. Svuotamento gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un ritardo nello svuotamento gastrico può causare assorbimento ritardato, con conseguenti recidive durante la guarigione dall’intossicazione. È importante supportare le funzioni vitali in unità di cura intensiva con monitoraggio cardiaco e correggere lo squilibrio elettrolitico. Raccomandazioni speciali: Si raccomanda un’emoperfusione di carbone. L’emodialisi è il trattamento efficace per la gestione del sovradosaggio di carbamazepina. Nei 2-3 giorni successivi l’intossicazione occorre prevenire la riacutizzazione e l’aggravamento dei sintomi dovuti al ritardato assorbimento.

Gravidanza ed allattamento:

Donne in età fertile/Misure contraccettive A causa dell’induzione enzimatica, l’utilizzo di carbamazepina può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti estrogeni e/o progesterone. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di adottare misure contraccettive alternative durante il trattamento con carbamazepina e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gravidanza Carbamazepina deve essere usata durante la gravidanza dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici (qualora il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto). Riassunto dei rischi È noto che i figli di madri epilettiche con epilessia non trattata sono più predisposti a disturbi dello sviluppo, incluse possibili malformazioni. Sono stati riportati casi di disturbo dello sviluppo e malformazioni, inclusa la spina bifida, così come altre anomalie congenite (ad es. difetti craniofacciali come cheiloschisi, palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia e anomalie a carico di altri apparati) in associazione all’uso di carbamazepina. Le pazienti devono essere informate sulla possibilità di un aumento del rischio di malformazioni e devono avere la possibilità di sottoporsi a uno screening prenatale. Sulla base dei dati di un registro delle gravidanze nord-americano, la frequenza di malformazioni congenite maggiori, definite come una anomalia strutturale di rilevanza chirurgica, medica o cosmetica, diagnosticate entro le prime 12 settimane dalla nascita, è risultata del 3,0% (IC 95% 2,1-4,2%) tra le madri esposte a carbamazepina somministrata in monoterapia nel primo trimestre, e del 1,1% (IC 95% 0,35-2,5%) tra le madri in gravidanza che non avevano assunto alcun farmaco antiepilettico (rischio relativo 2,7; IC 95% 1,1-7,0%). Considerazioni cliniche Tenere in considerazione quanto segue: - Le pazienti con epilessia devono essere trattate con molta cautela durante la gravidanza. - Se durante la terapia con carbamazepina si dovesse pianificare o verificare una gravidanza, o se si verificasse la necessità di assumere carbamazepina durante una gravidanza, i benefici attesi devono essere attentamente soppesati insieme ai possibili rischi, in particolare nei primi 3 mesi di gravidanza. - Nelle donne in età fertile carbamazepina, ove possibile, dovrebbe essere prescritta in monoterapia, in quanto l’incidenza di anomalie congenite nei figli di donne trattate con associazioni di farmaci antiepilettici è maggiore che nelle madri trattate in monoterapia. Il rischio di malformazioni in seguito ad esposizione a carbamazepina somministrata in politerapia può variare a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati e può essere maggiore in caso di politerapie che includono valproato. - Si raccomanda di somministrare la minima dose efficace e di controllare i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche possono essere mantenute al livello più basso del range terapeutico di 4-12 microgrammi/ml purché sia mantenuto il controllo delle crisi epilettiche. Vi sono evidenze che suggeriscono che il rischio di malformazioni con carbamazepina può essere dose-dipendente, cioè, a dosi inferiori a 400 mg/die, la frequenza di malformazioni è risultata minore che con dosi più alte di carbamazepina. - Le pazienti devono essere informate sulla possibilità di un aumento del rischio di malformazioni e devono avere la possibilità di sottoporsi a uno screening prenatale. - Durante la gravidanza una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiché il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre sia per il feto. Monitoraggio e prevenzione È noto che durante la gravidanza si verifichi una carenza di acido folico. È stato riportato che i farmaci antiepilettici aggravano questa situazione. La carenza di acido folico può essere una delle cause dell’aumentata incidenza di difetti congeniti nei figli di madri epilettiche in trattamento. Pertanto si raccomanda una cura addizionale con acido folico prima e durante la gravidanza. Neonato Per prevenire patologie emorragiche nella prole, si raccomanda inoltre la somministrazione di vitamina K₁ sia alla madre, durante le ultime settimane di gravidanza, che al neonato. Si sono verificati alcuni episodi di crisi epilettiche e/o depressione respiratoria in neonati le cui madri erano state trattate con carbamazepina e contemporaneamente con altri farmaci anticonvulsivanti. In alcuni casi sono stati anche segnalati vomito, diarrea e/o minore assunzione di alimenti nel neonato in associazione all’assunzione di carbamazepina da parte della madre. Queste reazioni potrebbero segnalare una sindrome da astinenza neonatale. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Riassunto dei rischi Carbamazepina viene escreta nel latte materno (circa 25-60% della concentrazione plasmatica). I benefici dell’allattamento al seno devono essere valutati rispetto al rischio, seppure remoto, di possibili effetti indesiderati nel neonato. Le madri in trattamento con carbamazepina possono allattare al seno, purché il neonato sia seguito con attenzione per valutare l’insorgenza di eventuali reazioni avverse (ad es. eccessiva sonnolenza, reazioni allergiche cutanee). Sono stati riportati alcuni casi di epatite colestatica in neonati esposti a carbamazepina nel periodo prenatale o durante l’allattamento. Pertanto, i neonati di madri trattate con carbamazepina e allattati al seno devono essere attentamente controllati per verificare l’insorgenza di eventi avversi epatobiliari. Fertilità Sono stati segnalati casi molto rari di compromissione della fertilità maschile e/o anomalie nella spermatogenesi.