Denominazione:
CINACALCET DOC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Principi attivi:
Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloroidrato). Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato). Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Eccipienti:
Nucleo della compressa Amido pregelatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina (E460) Povidone (K-29/32) Crospovidone (tipo A e B) Magnesio stearato (E572) Silice, colloidale anidra Rivestimento della compressa Polivinil alcol parzialmente idrolizzato (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (L 4000) Talco (E553b) FD&C Blue#2/Indaco carminio-lacca di alluminio (E132) Ossido di ferro giallo (E172)
Indicazioni terapeutiche:
Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da compromissione renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento. CINACALCET DOC può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, se necessario, chelanti del fosfato e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con: • carcinoma paratiroideo • HPT primario nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.
Controindicazioni/effetti indesiderati:
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Posologia:
Posologia Iperparatiroidismo secondario Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale raccomandata per gli adulti è 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) nel saggio del PTH intatto (iPTH), la dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di cinacalcet. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l’inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con cinacalcet non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto. Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio Il calcio sierico corretto deve essere misurato e monitorato e deve essere pari o al di sopra del limite inferiore del range di normalità prima della somministrazione della prima dose di cinacalcet (vedere paragrafo 4.4). L’intervallo normale del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale. Durante l’aumento graduale della dose si devono misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con cinacalcet o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici corretti dovessero diminuire al di sotto di 8.4 mg/ml (2.1 mmol/l) e/o si verificassero sintomi di ipocalcemia, si raccomandata la seguente gestione:
| Valori del calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia | Raccomandazioni |
| < 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) e > 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l), o in presenza di sintomi clinici di ipocalcemia | Chelanti del fosforo contenenti calcio, steroli della vitamina D e/o aggiustamento delle concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica possono essere usati per aumentare il calcio sierico, secondo il giudizio clinico. |
| <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia nonostante i tentativi di aumentare il calcio sierico | Ridurre o sospendere la dose di cinacalcet |
| ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia e non si può aumentare la dose di vitamina D | Sospendere la somministrazione di cinacalcet finché i livelli sierici di calcio non raggiungono il valore di 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e/o scompaiono i sintomi di ipocalcemia. Il trattamento deve essere nuovamente iniziato utilizzando la successiva dose più bassa di cinacalcet. |
Bambini e adolescenti Cinacalcet non è indicato per l’uso nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4). Passaggio da etelcalcetide a cinacalcet Non sono stati studiati nei pazienti il passaggio da etelcalcetide a cinacalcet e il periodo di wash-out appropriato. Nei pazienti che hanno interrotto etelcalcetide, cinacalcet non deve essere iniziato prima del completamento di almeno tre sessioni di emodialisi successive, momento in cui deve essere misurato il calcio sierico. Assicurarsi che i livelli di calcio sierico siano all'interno del range di normalità prima di iniziare il trattamento con cinacalcet (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale raccomandata di cinacalcet per adulti è 30 mg due volte al giorno. La dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione sierica di calcio fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno. Dopo l’inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di cinacalcet fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con cinacalcet (vedere paragrafo 5.1). Bambini e adolescenti Cinacalcet non è indicato per l’uso nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise. Si raccomanda di assumere cinacalcet durante i pasti o subito dopo il pasto, dato che gli studi clinici hanno dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Conservazione:
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Avvertenze:
Calcio sierico In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con cinacalcet, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le manifestazioni dell’ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT. Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di cinacalcet. Una volta che la dose di mantenimento è stata stabilita, il calcio sierico deve essere misurato approssimativamente ogni mese. Il trattamento con cinacalcet non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) al di sotto del limite inferiore del range di normalità. Approssimativamente il 30% dei pazienti con compromissione renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Pazienti con compromissione renale cronica non in dialisiCinacalcet non è indicato nei pazienti con CKD non in dialisi. Nelle sperimentazioni cliniche, in pazienti con CKD non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con CKD in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale. Convulsioni Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Riduzioni significative nei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono cinacalcet, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia. Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca Sono stati riportati casi di ipotensione e/o di peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8). Co-somministrazione con altri medicinali Somministrare cinacalcet con cautela nei pazienti che ricevono altri medicinali noti per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etalcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia grave. Generali Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con cinacalceti livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di cinacalcet e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone Nei pazienti con compromissione renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota. Compromissione epatica Poiché nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2 a 4 volte superiori, cinacalcet deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Interazioni:
Medicinali noti per ridurre il calcio sierico La somministrazione concomitante di cinacalcet con altri medicinali noti per diminuire i livelli di calcio sierico può portare a un aumentato rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali su cinacalcet Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di cinacalcet potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con cinacalcet inizi o interrompa una terapia con un inibitore potente (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o con un induttore potente (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è risultata più elevata del 36-38% nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto degli inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2. Carbonato di calcio: la co-somministrazione di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica del cinacalcet. Sevelamer: la co-somministrazione di sevelamer (2400 mg tid) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la co-somministrazione di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetti di cinacalcet su altri medicinali Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri cinacalcet contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). Desipramina: la co-somministrazione di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0-4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6. Destrometorfano: dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione) di warfarin. Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R e S warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che cinacalcet nell’uomo non è un induttore del CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9 Midazolam: La co-somministrazione di cinacalcet (90 mg) con midazolam somministrato per via orale (2 mg), un substrato del CYP3A4 e CYP3A5, non ha alterato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A4 e d CYP3A5, come alcuni immunodepressivi, incluse le ciclosporine e tacrolimus.
Effetti indesiderati:
a) Riassunto del profilo di sicurezza Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito. b) Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della migliore evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni(≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000).L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post-marketing è la seguente:
| Classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema immunitario | Comune * | Reazioni di ipersensibilità |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia, Diminuzione dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Convulsioni †, Capogiri, Parestesia, Cefalea |
| Patologie cardiache | Non nota * | Peggioramento della compromissione cardiaca† |
| Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia † |
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Infezione delle vie respiratorie superiori |
| Dispnea, Tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea, Vomito |
| Comune | Dispepsia, Diarrea, Dolore addominale, Dolore all’addome superiore, Costipazione |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash |
| Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia, Spasmi muscolari, Mal di schiena |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Astenia |
| Esami diagnostici | Comune | Ipocalcemia†, Iperpotassiemia, Ridotti livelli di testosterone† |
† vedere paragrafo 4.4 * vedere sezione c c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità incluse angioedema e orticaria sono state identificate durante l’uso post-marketing di cinacalcet. Le frequenze degli eventi individuali inclusi angioedema e orticaria non può essere stimata dai dati disponibili. Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca Durante la sorveglianza sulla sicurezza post-marketing sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di cinacalcet, la frequenza dei quali non può essere stimata sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). d) Popolazione pediatrica La sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell’HPT secondario in pazienti pediatrici con ESRD in dialisi è stata valutata in due studi controllati e randomizzati e in uno studio a braccio singolo (vedere paragrafo 5.1). Tra tutti i soggetti pediatrici esposti a cinacalcet negli studi clinici, un totale di 19 soggetti (24,1%, 64,5 per 100 soggetti/anno) hanno avuto almeno un evento avverso di ipocalcemia. Un esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio:
In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza. Il sovradosaggio di cinacalcet può portare a ipocalcemia. Nel caso di overdose, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di ipocalcemia, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.
Gravidanza ed allattamento:
Gravidanza Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con cinacalcet. Fertilità Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.
