Denominazione:

COMBODART 0,5 MG / 0,4 MG CAPSULE RIGIDE

Principi attivi:

Ogni capsula rigida contiene 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato (equivalenti a 0,367 mg di tamsulosina). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula contiene lecitina (che può contenere olio di soia) e colorante giallo tramonto (E110). Ogni capsula contiene ≤ 0,1 mg di giallo tramonto. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Rivestimento della capsula rigida: Ipromellosa Carragenina (E407) Potassio cloruro Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Giallo tramonto (E110) Cera Carnauba Amido di mais Contenuto della capsula molle di dutasteride: Mono-di-gliceridi dell’acido caprilico/caprico Butilidrossitoluene (E321). Rivestimento della capsula molle: Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Trigliceridi a catena media Lecitina (che può contenere olio di soia) Granuli di tamsulosina: Cellulosa microcristallina Acido metacrilico-etilacrilato copolimero 1:1 dispersione 30% (contiene anche polisorbato 80 e sodio laurilsolfato) Talco Trietil citrato Inchiostri neri (SW-9010 o SW-9008): Vernice Glicole propilenico Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido (solo nell’inchiostro nero SW-9008)

Indicazioni terapeutiche:

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e di intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna. Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni di pazienti analizzate durante gli studi clinici vedere paragrafo 5.1.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Combodart è controindicato in: - donne, bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.6) - pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedema indotto da tamsulosina), alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica - pazienti con grave compromissione epatica.

Posologia:

Posologia Adulti (inclusi gli anziani) La dose raccomandata di Combodart è una capsula (0,5 mg/0,4 mg) una volta al giorno. Se appropriato, Combodart può essere usato per sostituire dutasteride e tamsulosina cloridrato usate assieme nell’attuale duplice terapia per semplificare il trattamento. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia con dutasteride o con tamsulosina cloridrato a Combodart. Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di dutasteride-tamsulosina non è stato studiato. Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dutasteride-tamsulosina non è stato studiato pertanto si deve usare cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso di Combodart è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Dutasteride-tamsulosina è controindicato nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni di età) (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale Ai pazienti deve essere raccomandato di deglutire la capsula intera circa 30 minuti dopo lo stesso pasto ogni giorno. Le capsule non devono essere masticate o aperte. Il contatto con il contenuto della capsula di dutasteride che si trova all’interno della capsula a rivestimento rigido può provocare un’irritazione della mucosa orofaringea.

Conservazione:

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Avvertenze:

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie. Cancro alla prostata e tumori di grado elevato Lo studio REDUCE, uno studio di 4 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato gli effetti di dutasteride 0,5 mg al giorno in confronto al placebo in pazienti ad elevato rischio di cancro alla prostata (comprendente uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con livelli di PSA tra 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL e con una biopsia negativa per il cancro alla prostata 6 mesi prima dell’arruolamento nello studio). I risultati di questo studio hanno rilevato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8-10 negli uomini trattati con dutasteride (n=29, 0,9%) rispetto a quelli trattati con placebo (n=19, 0,6%). La relazione tra dutasteride e cancro alla prostata Gleason 8-10 non è chiara. Pertanto, gli uomini che assumono Combodart devono essere regolarmente valutati per il cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1). Antigene specifico prostatico (PSA) La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Combodart determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. I pazienti in trattamento con Combodart devono avere una nuova valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento con Combodart. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Combodart può segnalare la presenza di cancro alla prostata o la mancata compliance alla terapia con Combodart e deve essere attentamente valutato anche se tali valori sono ancora all’interno dell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con Combodart non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito. I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di Combodart. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con Combodart, non è necessario nessun aggiustamento dei valori. Nei pazienti deve essere eseguita un’esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata o altre condizioni che possano causare gli stessi sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, prima di iniziare il trattamento con Combodart e in seguito periodicamente. Eventi avversi cardiovascolari In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito che si riferisce a eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata lievemente superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un antagonista degli adrenorecettori alfa₁, soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con la combinazione. Tuttavia, l'incidenza di insufficienza cardiaca in questi studi era più bassa in tutti i gruppi con trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo, e altri dati disponibili per dutasteride e antagonisti degli adrenorecettori alfa₁ non supportano una conclusione su un incremento di rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Neoplasia alla mammella Ci sono state rare segnalazioni di cancro alla mammella maschile riportate negli uomini trattati con dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppo di cancro alla mammella maschile con l'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezione del capezzolo. Compromissione renale Il trattamento di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 10 mL/min) deve essere considerato con cautela, poiché tali soggetti non sono stati valutati. Ipotensione Ortostatica: come con altri antagonisti degli adrenorecettori alfa₁, durante il trattamento con tamsulosina si può avere una riduzione della pressione sanguigna che, come conseguenza, raramente può dar luogo ad una sincope. Ai pazienti che iniziano la terapia con Combodart deve essere raccomandato di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza) fino alla scomparsa dei sintomi. Al fine di ridurre al minimo il potenziale sviluppo di ipotensione posturale il paziente in terapia con un antagonista degli adrenorecettori alfa₁ deve essere stabile dal punto di vista emodinamico, prima di iniziare l’uso di inibitori della PDE5. Sintomatica: si consiglia cautela quando agenti bloccanti alfa adrenergici, inclusa tamsulosina, vengono somministrati insieme agli inibitori della PDE5 (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti degli adrenorecettori alfa₁ e inibitori della PDE5 sono entrambi vasodilatatori che possono abbassare la pressione sanguigna. L’impiego concomitante di queste due classi di farmaci può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera Durante l’intervento chirurgico di cataratta, in alcuni pazienti in corso di trattamento o precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS, una variante della pupilla piccola). L’IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’operazione. Non è pertanto raccomandato di iniziare la terapia con Combodart in pazienti nei quali è programmato un intervento chirurgico di cataratta. Durante la valutazione pre-operatoria, il chirurgo e l’oculista devono considerare se i pazienti in attesa di intervento chirurgico di cataratta sono in trattamento o sono stati trattati con Combodart in modo da assicurare che vengano messe in atto appropriate misure per gestire l’IFIS durante l’intervento. La sospensione di tamsulosina 1-2 settimane prima dell’intervento chirurgico di cataratta è considerata utile sulla base di evidenze aneddotiche, ma il beneficio e la durata dell’interruzione della terapia prima dell’intervento chirurgico di cataratta non sono ancora stati stabiliti. Capsule non integre Dutasteride viene assorbita attraverso la cute, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo) o in misura minore, con potenti inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina) può aumentare l’esposizione a tamsulosina (vedere paragrafo 4.5). Tamsulosina cloridrato non è pertanto raccomandata nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 e deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono un moderato inibitore del CYP3A4, un potente o moderato inibitore del CYP2D6, una combinazione di entrambi gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6, o nei pazienti noti per essere lenti metabolizzatori del CYP2D6. Compromissione epatica Combodart non è stato studiato in pazienti con malattia epatica. Si deve usare cautela nella somministrazione di Combodart a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Eccipienti Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni:

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con Combodart. I seguenti paragrafi riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti. Dutasteride Vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e per indicazioni riguardanti la rilevazione di un cancro alla prostata. Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica di dutasteride Dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori della glicoproteina-P) le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine di dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi un’ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia una riduzione nella frequenza di dosaggio di dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti indesiderati. Si deve considerare che in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica di dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo della somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti di dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci Durante un piccolo studio (n=24) della durata di due settimane su maschi sani, dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tamsulosina o di terazosina. In questo studio non sono emerse nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche. Dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica di warfarin o digossina. Ciò indica che dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina-P. Studi di interazione in vitro indicano che dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato con farmaci che possono ridurre la pressione sanguigna inclusi, gli anestetici, gli inibitori della PDE5 e altri antagonisti degli adrenorecettori alfa₁ può portare ad un aumento degli effetti ipotensivi. Dutasteride-tamsulosina non devono essere usate in combinazione con altri antagonisti degli adrenorecettori alfa₁. La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e chetoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha comportato un aumento della C_max e della AUC di tamsulosina cloridrato di un fattore di 2,2 e 2,8 rispettivamente. La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) ha comportato un aumento della C_max e della AUC di tamsulosina cloridrato di un fattore di 1,3 e 1,6 rispettivamente. Un analogo aumento nell’esposizione è atteso nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 in confronto ai metabolizzatori veloci, quando co-somministrato con un potente inibitore del CYP3A4. Gli effetti della co-somministrazione di entrambi gli inibitori del CYP3A4 e CYP2D6 con tamsulosina cloridrato non è stata valutata clinicamente, tuttavia vi è un potenziale aumento significativo nell’esposizione a tamsulosina (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni sei ore per sei giorni) è risultata in una diminuzione della clearance (26%) e in un aumento dell’AUC (44%) di tamsulosina cloridrato. Si deve usare cautela nel somministrare dutasteride-tamsulosina in combinazione con cimetidina. Non è stato condotto uno studio definitivo di interazione farmacologica tra tamsulosina cloridrato e warfarin. I risultati da studi limitati in vivo e in vitro non consentono di trarre conclusioni definitive. Diclofenac e warfarin, tuttavia, possono aumentare la velocità di eliminazione di tamsulosina. Si deve porre cautela con la somministrazione concomitante di warfarin e tamsulosina cloridrato. Non sono state osservate interazioni quando tamsulosina cloridrato è stata somministrata in concomitanza con atenololo, enalapril, nifedipina o teofillina. L’impiego concomitante di furosemide porta ad una caduta dei livelli plasmatici di tamsulosina, ma poiché i livelli rimangono entro un intervallo normale, non è necessario un aggiustamento della posologia. In vitro né diazepam, né propranololo, triclormetiazide, clormadinone, amitriptilina, diclofenac, glibenclamide e simvastatina modificano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. Neppure tamsulosina modifica la frazione libera di diazepam, propranololo, triclormetiazide e clormadinone.

Effetti indesiderati:

I dati qui di seguito presentati si riferiscono alla co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina nell’ambito dell’analisi a 4 anni dello studio CombAT (Combinazione di Avodart e Tamsulosina), un confronto di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno somministrati per quattro anni come co-somministrazione o come monoterapia. È stata dimostrata la bioequivalenza di Combodart con la co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina (vedere paragrafo 5.2). Vengono anche fornite informazioni sul profilo degli eventi avversi dei singoli componenti (dutasteride e tamsulosina). Da notare che non tutti gli eventi avversi segnalati con i singoli componenti sono stati riportati con Combodart e questi sono inclusi come informazione per il medico. I dati a 4 anni provenienti dallo studio CombAT hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride+tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La maggior incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. Gli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, riportati con un’incidenza maggiore o uguale all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT, negli studi clinici in monoterapia per l’IPB e nello studio REDUCE, sono mostrati nella tabella seguente. Inoltre gli effetti indesiderati di tamsulosina riportati di seguito si basano su informazioni di dominio pubblico. La frequenza degli eventi avversi può aumentare quando viene usata la terapia di combinazione. La frequenza delle reazioni avverse identificata dagli studi clinici: comune: da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune: da ≥ 1/1.000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro: <1/10.000. All’interno di ogni classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Sovradosaggio:

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con Combodart. I seguenti paragrafi riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti. Dutasteride Negli studi in volontari, sono state somministrate dosi singole giornaliere di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) per 7 giorni senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate ai soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti indesiderati addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto. Tamsulosina È stato riportato sovradosaggio acuto con 5 mg di tamsulosina cloridrato. Sono stati osservati ipotensione acuta (pressione sanguigna sistolica pari a 70 mm Hg), vomito e diarrea, che sono stati trattati con reintegro dei liquidi e dimissione del paziente nella stessa giornata. In caso di ipotensione acuta a seguito di sovradosaggio è necessario intervenire con una pronta azione di supporto a livello cardiovascolare. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca possono essere riportate alla normalità facendo sdraiare il paziente. Se questo non fosse sufficiente, possono essere somministrati plasma expanders e, se necessario, possono essere utilizzati farmaci ad azione vasocostrittrice. La funzionalità renale deve essere monitorata e devono essere impiegate misure di supporto generale. La dialisi è di scarsa utilità in quanto tamsulosina si lega fortemente alle proteine plasmatiche. Alcune misure come l'emesi possono essere adottate per impedire l'assorbimento. In caso di ingestione di notevoli dosi può essere utile la lavanda gastrica e possono essere somministrati carbone attivo e un lassativo osmotico, come il solfato di sodio.

Gravidanza ed allattamento:

L’uso di Combodart è controindicato nelle donne. Non vi sono stati studi per verificare gli effetti di Combodart sulla gravidanza, l’allattamento e la fertilità. I seguenti paragrafi riflettono le informazioni disponibili derivanti da studi sui singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Come altri inibitori della 5-alfa reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e può, se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente trattato con dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. La somministrazione di tamsulosina cloridrato in femmine di ratto e coniglio gravide non ha mostrato alcuna evidenza di danno fetale. Per informazione sui dati preclinici vedere paragrafo 5.3. Allattamento Non è noto se dutasteride o tamsulosina siano escrete nel latte materno umano. Fertilità È stato riportato che dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione della conta spermatica, del volume del seme e della motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile. Gli effetti di tamsulosina cloridrato sulla conta spermatica e la funzione spermatica non sono stati valutati.