Denominazione:
DEFERASIROX SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Principi attivi:
Deferasirox Sandoz 90 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di deferasirox.Deferasirox Sandoz 180 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di deferasirox. Deferasirox Sandoz 360 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 360 mg di deferasirox. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti:
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Crospovidone, Magnesio stearato, Povidone, Poloxamer, Silice colloidale anidra. Componenti del rivestimento: opadry blu: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Macrogol, Talco, Indaco carminio lacca di alluminio (E132).
Indicazioni terapeutiche:
Deferasirox Sandoz è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari o superiore a 6 anni. Deferasirox Sandoz è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti: • in pazienti pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età compresa tra 2 e 5 anni, • in pazienti adulti e pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età pari o superiore a 2 anni, • in pazienti adulti e pediatrici con altre anemie di età pari o superiore a 2 anni. Deferasirox Sandoz è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti di età pari o superiore a 10 anni.
Controindicazioni/effetti indesiderati:
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali associazioni (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.
Posologia:
Il trattamento con Deferasirox Sandoz deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Posologia Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es. ferritina sierica >1.000 mcg/l). Le dosi devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina. Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente. In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di compresse dispersibili a base di deferasirox (vedere paragrafo 5.2). In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% inferiore alla dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina. Le dosi corrispondenti per le diverse formulazioni sono riportate nella tabella sottostante. Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni
| | Compresse rivestite con film/granulato | Compresse dispersibili | Trasfusioni | Ferritina sierica |
| Dose iniziale | 14 mg/kg/die | 20 mg/kg/die | Dopo 20 unità o (circa 100 ml/kg) di GRC | o >1.000 mcg/l |
| Dosi iniziali alternative | 21 mg/kg/die | 30 mg/kg/die | >14 ml/kg/ mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto) | |
| 7 mg/kg/die | 10 mg/kg/die | <7 ml/kg/ mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto) | |
| Per i pazienti adeguatamente trattati con deferoxamina | Un terzo della dose di deferoxamina | Metà della dose di deferoxamina | | |
| Monitoraggio | | | | Mensile |
| Intervallo di riferimento | | | | 500 - 1.000 mcg/l |
| Intervalli di aggiustamento della dose (ogni 3-6 mesi) | Aumento | | >2.500 mcg/l |
| 3.5- 7 mg/kg/die Fino a 28 mg/kg/die | 5-10 mg/kg/die Fino a 40 mg/kg/die | | |
| Diminuzione | | <2.500 mcg/l |
| 3.5- 7 mg/kg/die Nei pazienti trattati con dosi >21 mg/kg/die | 5- 10 mg/kg/die Nei pazienti trattati con dosi >30 mg/kg/die | | |
| - Quando il valore di riferimento è raggiunto | | 500-1.000 mcg/l |
| Dose massima | 28 mg/kg/die | 40 mg/kg/die | | |
| Considerare l'interruzione | | | | < 500 mcg/l |
Dose iniziale La dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film è di 14 mg/kg di peso corporeo. Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati, (circa >4 unità/mese per un adulto). Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa <2 unità/mese per un adulto). La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film che sia numericamente pari ad un terzo della dose di deferoxamina (es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 14 mg/kg/die di Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film). Quando ciò comporta una dose giornaliera inferiore a 14 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1). Aggiustamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose di Deferasirox Sandoz, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell'andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 21 mg/kg (es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 mcg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg. La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine da studi clinici condotti con deferasirox compresse dispersibili utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo incremento della dose). Se si ottiene solo un controllo molto scarso dell'emosiderosi a dosi fino a 21 mg/kg, un ulteriore aumento (a un massimo di 28 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e possono essere prese in considerazione opzioni alternative di trattamento. Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a 21 mg/kg, il trattamento a tali dosi non deve essere mantenuto e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile. Non sono raccomandate dosi superiori a 28 mg/kg in quanto vi è solo un'esperienza limitata con dosi superiori a questo livello (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti trattati con dosi superiori a 21 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose ad intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg quando il controllo sia stato ottenuto (es. livelli di ferritina sierica persistentemente al di sotto dei 2.500 mcg/l e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo). Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 mcg/l), devono essere considerate riduzioni della dose ad intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l'intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 mcg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 mcg/l). La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile. In tutti i pazienti deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di deferasirox compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.2). In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% inferiore alla dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina. Le dosi corrispondenti per le diverse formulazioni sono riportate nella tabella sottostante. Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti | | Compresse rivestite con film/granulato | Compresse dispersibili | Concentrazione del ferro epatico (LIC)* | Ferritina sierica |
| Dose iniziale | 7 mg/kg/die | 10 mg/kg/die | ≥5 mg Fe/g peso secco | o >800 mcg/l |
| Monitoraggio | | | | Mensile |
| Intervalli di aggiustamento della dose (ogni 3-6 mesi) | Aumento | ≥7 mg Fe/g peso secco | o >2.000 mcg/l |
| 3,5- 7 mg/kg/die | 5-10 mg/kg/die | | |
| Diminuzione | <7 mg Fe/g peso secco | o ≤2.000 mcg/l |
| 3.5- 7 mg/kg/die | 5- 10 mg/kg/die | | |
| Dose massima | 14 mg/kg/die | 20 mg/kg/die | | |
| 7 mg/kg/die | 10 mg/kg/die | | |
| Per adulti | Non valutata | e ≤2.000 mcg/l |
| Per pazienti pediatrici | | |
| Interruzione | | | <3 mg Fe/g peso secco | o <300 mcg/l |
| Ritrattamento | | | Non raccomandato |
*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro. Dose iniziale Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti la dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film è di 7 mg/kg di peso corporeo. Aggiustamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Dopo ogni 3-6 mesi di trattamento, un aumento della dose con incrementi da 3,5 a 7 mg/kg deve essere preso in considerazione se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 mcg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale. Non sono raccomandate dosi superiori a 14 mg/kg in quanto non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti. Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 mcg/l, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg. Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 7 mg/kg o meno quando la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 mcg/l. Interruzione del trattamento Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 mcg/l). Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata. Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani (≥65 anni) Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono uguali a quelle descritte in precedenza. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere controllati molto attentamente per reazioni avverse che possono richiedere un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni: Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni sono le stesse previste per i pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo. Nei bambini con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni di età compresa tra 2 e 5 anni, l'esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale. Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti: Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta alla valutazione mensile della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 mcg/l. Bambini dalla nascita a 23 mesi di età: La sicurezza e l'efficacia di Deferasirox Sandoz nei bambini dalla nascita a 23 mesi di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione della funzionalità renale Deferasirox Sandoz non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Deferasirox Sandoz non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class C). In pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class B), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e Deferasirox Sandoz deve essere usato con cautela in tali pazienti. La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un po' di acqua. Per i pazienti che non riescono a ingerire le compresse intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e somministrate spargendo la dose completa su cibo morbido, ad esempio yogurt o passata di mela (purea di mela). La dose deve essere consumata immediatamente e completamente, e non conservata per un utilizzo futuro. Le compresse rivestite con film devono essere assunte una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, a stomaco vuoto o con un pasto leggero (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Conservazione:
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
Avvertenze:
Funzione renale Deferasirox è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell'intervallo di normalità appropriato per età. Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥ 2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell'intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose-dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l'aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all'interruzione del trattamento. In alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo la commercializzazione di deferasirox (vedere paragrafo 4.8). In alcuni di questi casi dopo la commercializzazione, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente. Le cause dell'aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale, e in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di deferasirox e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di GRC o <2 unità/mese per un adulto). Sebbene negli studi clinici di deferasirox compresse dispersibili non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo incremento delle dosi oltre 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi renali avversi con dosi di compresse rivestite con film superiori a 21 mg/kg. Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, settimanalmente nel primo mese dall'inizio o dalla modifica della terapia con Deferasirox Sandoz (incluso il cambio di formulazione), e una volta al mese successivamente. Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un'adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito. Durante il trattamento con deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica.La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. Il bilancio acido-base deve essere monitorato come clinicamente indicato in queste popolazioni. L'interruzione della terapia con Deferasirox Sandoz deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica In pazienti trattati con deferasirox, principalmente nei bambini, dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di gravi forme di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e insufficienza renale associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di prendere in considerazione l'encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con Deferasirox Sandoz. Tabella 3 Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il monitoraggio renale
| | Creatinina sierica | | Clearance della creatinina |
| Prima di iniziare la terapia | Due volte (2x) | e | Una volta (1x) |
| Controindicato | | | <60 ml/min |
| Monitoraggio | | | |
| - Primo mese dopo l'inizio della terapia o modifica della dose (incluso il cambio di formulazione) | Settimanalmente | e | Settimanalmente |
| - Successivamente | Mensilmente | e | Mensilmente |
| Riduzione della dose di 7 mg/kg/die (formulazione compresse rivestite con film), se i seguenti parametri renali sono osservati in due visite consecutive e non possono essere attribuiti ad altre cause |
| Pazienti adulti | >33% sopra la media pretrattamento | e | Riduzione <LLN* (<90 ml/min) |
| Pazienti pediatrici | >ULN** appropriato per l'età | e/o | Riduzione <LLN* (<90 ml/min) |
| Dopo riduzione della dose, interrompere il trattamento, se |
| Pazienti adulti e pediatrici | Rimane >33% sopra la media pretrattamento | e/o | Riduzione <LLN* (<90 ml/min) |
| *LLN: (lower limit of the normal range) limite inferiore dell'intervallo di normalità |
| **ULN: (upper limit of the normal range) limite superiore dell'intervallo di normalità |
Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individuali. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento possono anche essere considerate se si presentano anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato:• Proteinuria (il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e successivamente una volta al mese). • Glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria (monitorare secondo necessità). Tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con Deferasirox Sandoz. I pazienti devono essere indirizzati ad un nefrologo, e possono essere presi in considerazione ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale) se, nonostante la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, si presenta quanto segue: • Creatinina sierica che rimane significativamente elevata e • Persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (per es. proteinuria, Sindrome di Fanconi). Funzione epatica Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica. Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono stati ad esito fatale. In pazienti trattati con deferasirox, in particolare in bambini, possono verificarsi gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di prendere in considerazione l'encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con Deferasirox Sandoz. Si deve prestare attenzione a mantenere un'adeguata idratazione nei pazienti che manifestano eventi di deplezione del volume (come diarrea o vomito), in particolare nei bambini con malattia acuta. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con comorbilità significative, tra le quali patologie epatiche croniche preesistenti (incluse cirrosi ed epatite C) e insufficienza multiorgano. Non è possibile escludere il ruolo di deferasirox come fattore contribuente o aggravante (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di controllare le transaminasi sieriche, la bilirubina e la fosfatasi alcalina prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente. Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, Deferasirox Sandoz deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, può essere presa in considerazione una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose. Deferasirox Sandoz non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C) (vedere paragrafo 5.2). Tabella 4. Sintesi delle raccomandazioni per il monitoraggio di sicurezza | Test | Frequenza |
| Creatinina sierica | Due volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese. |
| Clearance della creatinina e/o cistatina C plasmatica | Prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese. |
| Proteinuria | Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta al mese |
| Altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria) | Quando necessario. |
| Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalina | Prima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente una volta al mese. |
| Esami uditivi ed oftalmici | Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta all'anno. |
| Peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale | Prima di iniziare la terapia. Annualmente nei pazienti pediatrici.. |
Nei pazienti con aspettativa di vita breve (es. sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio di Deferasirox Sandoz può essere limitato e inferiore ai rischi. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con Deferasirox Sandoz non è raccomandato. Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea). I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con Deferasirox Sandoz deve essere controllata molto attentamente per individuare le reazioni avverse e per monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con Deferasirox Sandoz bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di un’esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note. Patologie gastrointestinali Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell'apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con Deferasirox Sandoz i medici ed i pazienti devono prestare attenzione all'insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali. In caso di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali, Deferasirox Sandoz deve essere sospeso e devono essere avviate immediatamente ulteriori valutazioni e trattamenti. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono Deferasirox Sandoz in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 x 109/l) (vedere paragrafo 4.5). Patologie della cute Durante il trattamento con Deferasirox Sandoz possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l'interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione dell'eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo di vita o essere fatali. Se si sospetta qualsiasi SCAR, Deferasirox Sandoz deve essere immediatamente sospeso e non deve essere reintrodotto. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Reazioni di ipersensibilità Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti in trattamento con deferasirox, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere Deferasirox Sandoz ed istituire un intervento medico appropriato. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Vista e udito Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (incluso la fondoscopia) prima dell'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, può essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Patologie del sangue In pazienti trattati deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di queste citopenie) e di peggioramento dell'anemia. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa. Altre considerazioni Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda una riduzione della dose o un monitoraggio più rigoroso della funzione renale ed epatica e dei livelli di ferritina sierica durante i periodi di trattamento con alte dosi e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all'intervallo di riferimento. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto i 500 mcg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto i 300 mcg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un'interruzione del trattamento. I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l'andamento. In due studi clinici, il trattamento con deferasirox fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto ad emotrasfusioni, il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale devono essere monitorati prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi). La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con Deferasirox Sandoz.
Interazioni:
Non è stata stabilita la sicurezza di deferasirox in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).Interazioni con il cibo La Cmax di deferasirox compresse rivestite con film è risultata aumentata (del 29%) quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Deferasirox Sandoz compresse rivestite con film può essere preso sia a stomaco vuoto sia con un pranzo leggero, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Agenti che possono diminuire l'esposizione sistemica di Deferasirox Sandoz Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell'enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell'esposizione di deferasirox del 44% (90% IC: 37% - 51%). Pertanto, l'uso concomitante di Deferasirox Sandoz con potenti induttori dell'enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell'efficacia di Deferasirox Sandoz. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di Deferasirox Sandoz. In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l'esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2). Interazioni con midazolam e altri agenti metabolizzati dal CYP3A4 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox compresse dispersibili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell'esposizione di midazolam del 17% (90% IC: 8% - 26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) data la possibile riduzione della loro efficacia. Interazioni con repaglinide e altri agenti metabolizzati dal CYP2C8 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l'AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]). Poiché l'interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l'uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Deve essere eseguito un accurato monitoraggio clinico e della glicemia se l'associazione appare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Non può essere esclusa un'interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel. Interazioni con teofillina e altri agenti metabolizzati dal CYP1A2 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox, come inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta di 30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) e teofillina, substrato del CYP1A2, (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell'AUC della teofillina dell'84% (90% IC: 73%-95%). La Cmax della dose singola non è stata influenzata, ma è previsto un aumento della Cmax della teofillina con la somministrazione cronica.. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di deferasirox e teofillina. Se deferasirox e teofillina sono usati in modo concomitante, devono essere presi in considerazione il monitoraggio della concentrazione della teofillina ed una riduzione della dose di teofillina. Un'interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2 non può essere esclusa. Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina si applicano a sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal citocromo CYP1A2 e che hanno uno stretto indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina). Altre informazioni La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l'alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l'assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio. La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l'acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze. La somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell'interazione non è chiaro. Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un aggiustamento della dose.
Effetti indesiderati:
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico in studi clinici condotti con deferasirox compresse dispersibili in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni e negli anziani. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento. Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l'intervallo di normalità. Diminuzioni del valore medio di clearance della creatinina sono state osservate durante il primo anno di trattamento in pazienti sia pediatrici sia adulti con beta-talassemia e sovraccarico di ferro, ma ci sono evidenze che questa non diminuisce ulteriormente nei successivi anni di trattamento. Sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche. Si raccomandano programmi di monitoraggio di sicurezza per i parametri renali ed epatici. Disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) sono non comuni, e si raccomandano esami annuali (vedere paragrafo 4.4). Con l'uso di deferasirox sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non nota | Pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell'anemia¹, neutropenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non nota | Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e angioedema)¹ |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Non nota | Acidosi metabolica¹ |
| Disturbi psichiatrici |
| Non comune | Ansia, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea |
| Non comune | Capogiri |
| Patologie dell'occhio |
| Non comune | Cataratta, maculopatia |
| Raro | Neurite ottica |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
| Non comune | Sordità |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune | Dolore laringeo |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune | Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia |
| Non comune | Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite |
| Raro | Esofagite |
| Non nota | Perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹ |
| Patologie epatobiliari |
| Comune | Aumento delle transaminasi |
| Non comune | Epatite, colelitiasi |
| Non nota | Insufficienza epatica1,2 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune | Eruzione cutanea, prurito |
| Non comune | Disturbi della pigmentazione |
| Raro | Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite da ipersensibilità¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (TEN)¹ |
| Patologie renali e urinarie |
| Molto comune | Aumento della creatinina ematica |
| Comune | Proteinuria |
| Non comune | Patologia tubulare renale² (sindrome di Fanconi acquisita), glicosuria |
| Non nota | Insufficienza renale acuta1,2, nefrite tubulointerstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare renale¹ |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Non comune | Piressia, edema, affaticamento |
1 Reazioni avverse segnalate durante l'esperienza dopo la commercializzazione. Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al medicinale. ² Sono state riportate gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Descrizione di reazioni avverse selezionate In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Durante l'esperienza dopo la commercializzazione, è stata riportata con deferasirox insufficienza epatica, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4). Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave in assenza di sottostanti alterazioni biliari documentate. Nei pazienti trattati con deferasirox, come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati non comunemente (vedere paragrafo 4.4). Clearance della creatinina nel sovraccarico di ferro trasfusionale In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici con sovraccarico di ferro trasfusionale trattati con deferasirox compresse dispersibili in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto della durata fino a cinque anni, è stata osservata una diminuzione del valore medio di clearance della creatinina del 13,2% nei pazienti adulti (95% IC: -14,4%, -12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (95% IC: -11,1%, -8,6%; n=1.142) durante il primo anno di trattamento. In 250 pazienti seguiti fino a cinque anni, non è stata osservata un'ulteriore diminuzione dei livelli medi di clearance della creatinina. Studi clinici in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti In uno studio della durata di un anno in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro (compresse dispersibili a una dose di 10 mg/kg/die), gli eventi avversi più frequenti correlati al medicinale in studio sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazioni della creatinina sierica e della clearance della creatinina sono state riportate rispettivamente nel 5,5% e nell'1,8% dei pazienti. Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità sono stati riportati nell'1,8% dei pazienti. Popolazione pediatrica In due studi clinici, il trattamento con deferasirox fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore. La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con deferasirox. In segnalazioni dopo la commercializzazione, si è verificata un'alta percentuale di casi di acidosi metabolica nei bambini nel contesto di una sindrome di Fanconi. È stata riportata pancreatite acuta, in particolare in bambini e in adolescenti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio:
I segni precoci di sovradosaggio acuto sono effetti digestivi quali dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati segnalati disturbi epatici e renali, compresi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina con recupero dopo interruzione del trattamento. Una dose singola di 90 mg/kg somministrata per errore ha portato alla sindrome di Fanconi che si è risolta dopo il trattamento. Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate procedure standard per la gestione del sovradosaggio così come un trattamento sintomatico, come clinicamente appropriato.
Gravidanza ed allattamento:
Gravidanza Per deferasirox non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare Deferasirox Sandoz durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Deferasirox Sandoz può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non-ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano Deferasirox Sandoz. Allattamento Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano. L'allattamento non è raccomandato durante l'assunzione di Deferasirox Sandoz.Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità per l'uomo. Negli animali, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
