Denominazione:

EPLERENONE MYLAN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Principi attivi:

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di eplerenone. Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di eplerenone. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa da 25 mg contiene 35,52 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 50 mg contiene 71,04 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Ipromellosa Sodio laurilsolfato Talco Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa 6cP Diossido di titanio (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Polisorbato 80

Indicazioni terapeutiche:

L’eplerenone è indicato: • per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti stabili con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF ≤ 40%) ed evidenze cliniche di scompenso cardiaco a seguito di recente infarto del miocardio, in aggiunta alla terapia standard compresi i betabloccanti; • in aggiunta alla terapia ottimale standard, per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti adulti con scompenso cardiaco (cronico) in Classe NYHA II e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF ≤ 30%) (vedere paragrafo 5.1).

Controindicazioni/effetti indesiderati:

- Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti con livelli di potassio sierico > 5,0 mmol/l all’inizio del trattamento - Pazienti con insufficienza renale grave (eGFR<30mL al minuto per 1,73m²) - Pazienti con insufficienza epatica grave (Punteggio Child-Pugh C) - Pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromacina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5) - Combinazione di eplerenone con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB).

Posologia:

Posologia Sono disponibili dosaggi da 25 mg e 50 mg per l’aggiustamento individuale della dose. La dose massima giornaliera è 50 mg. Pazienti con scompenso cardiaco a seguito di infarto miocardico La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e gradualmente aumentato alla dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno preferibilmente entro 4 settimane, tenendo in considerazione i livelli di potassio sierico (vedere Tabella 1). La terapia con eplerenone deve iniziare normalmente entro 3-14 giorni da un episodio di infarto acuto del miocardio. Pazienti con scompenso cardiaco (cronico) in Classe NYHA II Per i pazienti con scompenso cardiaco cronico in Classe NYHA II, il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e gradualmente aumentato alla dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno preferibilmente entro 4 settimane; tenendo conto dei livelli di potassio sierico (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). I pazienti con livelli di potassio sierico >5,0 mmol/l non devono iniziare la terapia con eplerenone (vedere paragrafo 4.3). Il potassio sierico deve essere misurato prima di iniziare la terapia con eplerenone, entro la prima settimana di trattamento ed un mese dopo l’inizio del trattamento o dell’aggiustamento posologico. Successivamente, il potassio sierico deve essere valutato al bisogno su base periodica. Dopo l’inizio della terapia, la dose deve essere aggiustata in base al livello del potassio sierico come indicato nella Tabella 1. Tabella 1: Tabella per l’aggiustamento posologico dopo l’inizio del trattamento

Conservazione:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze:

Iperpotassiemia: in accordo con il suo meccanismo d’azione, con la somministrazione di eplerenone può verificarsi iperpotassiemia. I livelli di potassio sierico devono essere monitorati in tutti i pazienti all’inizio del trattamento ed in seguito a modifica del dosaggio. Successivamente, si raccomanda di effettuare un monitoraggio periodico specialmente nei pazienti a rischio di iperpotassiemia, come i pazienti anziani con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) ed i pazienti diabetici. L’uso di integratori di potassio dopo che è stato avviato il trattamento con eplerenone non è raccomandato a causa di un maggiore rischio di iperpotassiemia. È stato osservato che la riduzione del dosaggio di eplerenone riduce i livelli di potassio sierico. Nel corso di uno studio è stato osservato che l’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento con eplerenone ha compensato gli incrementi del potassio sierico. Il rischio di iperpotassiemia può aumentare quando eplerenone viene usato in combinazione con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e/o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB). La combinazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e di un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) con eplerenone, non deve essere utilizzata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Funzionalità renale ridotta: i livelli di potassio devono essere monitorati regolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, inclusi i pazienti con microalbuminuria diabetica. Il rischio di iperpotassiemia aumenta con la riduzione della funzionalità renale. Sebbene i dati dello studio EPHESUS (Studio di sopravvivenza ed efficacia dell’eplerenone post infarto acuto del miocardio in pazienti con insufficienza cardiaca) in pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria siano limitati, in questo piccolo numero di pazienti è stato osservato un aumento di iperpotassiemia. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con cautela. L’eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi. Funzionalità epatica ridotta: nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata (Classe Child Pugh A e B) non sono stati osservati incrementi del potassio sierico al di sopra di 5,5 mmol/l. I livelli elettrolitici devono essere monitorati nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata. L’uso di eplerenone in pazienti con grave compromissione epatica non è stato valutato e il suo uso è pertanto controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di eplerenone con gli induttori potenti del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Litio, ciclosporina, tacrolimus devono essere evitati durante il trattamento con eplerenone (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti con effetti noti Lle compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni:

Interazioni farmacodinamiche Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio A causa del rischio aumentato di iperpotassiemia, l’eplerenone non deve essere somministrato nei pazienti in trattamento con altri diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio (vedere paragrafo 4.3). I diuretici risparmiatori di potassio possono anche potenziare l’effetto di agenti antiipertensivi e di altri diuretici. ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) L'insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (soggetti anziani, disidratati, in trattamento con diuretici, con funzionalità renale compromessa) a causa della ridotta filtrazione glomerulare (inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici dovuta a farmaci antinfiammatori non steroidei). Questi effetti sono generalmente reversibili. Inoltre, potrebbe esserci una riduzione dell'effetto antiipertensivo. Idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante l'associazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Litio Non sono stati condotti studi di interazione con il litio. Tuttavia, la tossicità da litio è stata riportata in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a diuretici e ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di eplerenone e litio deve essere evitata. Se questa combinazione è necessaria, occorre monitorare le concentrazioni plasmatiche di litio (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina, tacrolimus Ciclosporina e tacrolimus possono portare ad una compromissione della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperpotassiemia. L’uso concomitante di eplerenone e ciclosporina o tacrolimus deve essere evitato. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale quando la ciclosporina e il tacrolimus vengono somministrati durante il trattamento con eplerenone (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Il trattamento con FANS può causare insufficienza renale acuta attraverso un’azione diretta sulla filtrazione glomerulare, specialmente nei pazienti a rischio (anziani e/o pazienti disidratati). I pazienti in trattamento con eplerenone e FANS devono essere adeguatamente idratati e il funzionamento renale deve essere controllato prima di iniziare il trattamento. Trimetoprim La somministrazione concomitante di trimetoprim e eplerenone aumenta il rischio di iperpotassiemia. Deve essere effettuato il monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale, specialmente in pazienti con compromissione renale e negli anziani. Alfa 1-bloccanti (ad es. prazosin, alfuzosin) Quando gli alfa-1 bloccanti vengono somministrati in associazione ad eplerenone, potrebbe verificarsi un aumento dell’effetto ipotensivo e/o ipotensione posturale. Si raccomanda pertanto, un monitoraggio clinico dell’ipotensione posturale in caso di somministrazione concomitante con gli alfa-1 bloccanti. Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene La somministrazione concomitante di questi medicinali con eplerenone può aumentare potenzialmente gli effetti antiipertensivi e il rischio di ipotensione posturale. Glucocorticoidi, tetracosactide: la somministrazione concomitante di questi medicinali con eplerenone può diminuire potenzialmente gli effetti antiipertensivi (ritenzione di sodio e di liquidi). Interazioni farmacocinetiche: Gli studi in vitro indicano che l’eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi del CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L’eplerenone non è un substrato o un inibitore della glicoproteina-P. Digossina L’esposizione sistemica (AUC) alla digossina aumenta del 16% (90% IC: 4% - 30%) se somministrata assieme all’eplerenone. Si raccomanda cautela quando la digossina viene somministrata a dosi vicine al limite terapeutico superiore. Warfarin Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con warfarin. Si raccomanda cautela quando il warfarin viene somministrato a dosi vicine al limite terapeutico superiore. Substrati del CYP3A4 I risultati degli studi di farmacocinetica sui substrati specifici del CYP3A4, ad es. midazolam e cisapride, non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche significative quando questi medicinali sono stati somministrati insieme all’eplerenone. Inibitori del CYP3A4: - Inibitori potenti del CYP3A4: quando l’eplerenone viene somministrato insieme a medicinali che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono verificarsi interazioni farmacocinetiche significative. Un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo 200 mg BID) ha determinato un aumento del 441% nell’AUC dell’eplerenone (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di eplerenone con forti inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafo 4.3). - Inibitori deboli-moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil e fluconazolo ha determinato interazioni farmacocinetiche significative con aumenti dell’AUC dal 98% al 187%. Pertanto, il dosaggio di eplerenone non deve superare 25 mg al giorno quando gli inibitori deboli-moderati del CYP3A4 vengono somministrati insieme all’eplerenone (vedere paragrafo 4.2). Induttori del CYP3A4 La somministrazione contemporanea dell’erba di S. Giovanni (un potente induttore del CYP3A4) con l’eplerenone ha causato una diminuzione del 30% nell’AUC dell’eplerenone. Una diminuzione più pronunciata dell’AUC dell’eplerenone può verificarsi con induttori più potenti del CYP3A4, quali la rifampicina. A causa del rischio di una ridotta efficacia dell’eplerenone, l’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S. Giovanni) con eplerenone non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacocinetica, non si prevedono interazioni significative quando gli antiacidi vengono somministrati con eplerenone.

Effetti indesiderati:

In due studi EPHESUS [Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study] e EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure], l’incidenza complessiva degli eventi avversi segnalati con eplerenone è stata simile al placebo. Gli eventi avversi sotto riportati sono quelli di cui si sospetta una correlazione con il trattamento e che si presentano con una frequenza maggiore rispetto al placebo, o che sono gravi e si presentano con una frequenza significativamente maggiore rispetto al placebo, o ancora che sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing. Gli eventi avversi sono elencati per sistema e in base alla frequenza assoluta. Le frequenze vengono definite come: Comune (≥1/100, < 1/10); Non comune (≥1/1.000, < 1/100); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza delle reazioni avverse al farmaco in studi su eplerenone controllati verso placebo Infezioni ed infestazioni Comune: infezione Non comune: pielonefrite, faringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: eosinofilia Patologie endocrine Non comune: ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), ipercolesterolemia Non comune: iponatremia, disidratazione, ipertrigliceridemia Disturbi psichiatrici Comune: insonnia Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, sincope, cefalea Non comune: ipoestesia Patologie cardiache Comune: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale Non comune: tachicardia Patologie vascolari Comune: ipotensione Non comune: trombosi arteriosa di un arto, ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, nausea, stipsi, vomito Non comune: flatulenza Patologie epatobiliari Non comune: colecistite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: iperidrosi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune: danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia Non comune: malessere Esami diagnostici Comune: urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Non comune: recettore del fattore di crescita epidermico diminuito, glucosio ematico aumentato. Nello studio EPHESUS, si è verificato un maggior numero di casi di ictus nel gruppo di pazienti molto anziani (≥75 anni). Non è stata comunque osservata una differenza significativa tra l’incidenza di ictus nel gruppo trattato con eplerenone (30) rispetto a placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero dei casi di ictus in pazienti molto anziani (≥75 anni) è stato 9 nel gruppo eplerenone e 8 nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Sovradosaggio:

Non sono stati segnalati eventi avversi associati a sovradosaggio con eplerenone negli uomini. Si prevede che la manifestazione più probabile di sovradosaggio nell’uomo possa essere ipotensione o iperpotassiemia. L’eplerenone non viene eliminato attraverso l’emodialisi. È stato osservato che l’eplerenone si lega in notevole misura al carbone vegetale. Se si verifica ipotensione sintomatica, si dovrà avviare un trattamento di supporto. In caso di iperpotassiemia, si dovrà avviare un trattamento standard.

Gravidanza ed allattamento:

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di eplerenone in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali non hanno indicato eventi avversi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Si richiede cautela nel prescrivere eplerenone alle donne in gravidanza. Allattamento Non è noto se l’eplerenone venga escreto nel latte materno dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati preclinici evidenziano che l’eplerenone e/o i suoi metaboliti sono presenti nel latte dei ratti e che i piccoli dei ratti esposti a questa via di somministrazione si sviluppano normalmente. Poiché non sono noti i possibili eventi avversi sul bambino durante l’allattamento al seno, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, tenendo conto dell’importanza del medicinale per la madre. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità umana.