Denominazione:

TOLERAK 40 MG/G CREMA

Principi attivi:

Ogni grammo di crema contiene 40,0 mg di fluorouracile (5-FU). Eccipienti con effetti noti: butilidrossitoluene (E 321) (2,0 mg/g), alcool cetilico (20,0 mg/g), metil paraidrossibenzoato (E 218) (1,8 mg/g), propil paraidrossibenzoato (0,2 mg/g), olio di arachide, raffinato (100,0 mg/g), alcool stearilico (20,0 mg/g). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipienti:

stearoil-macrogolgliceridi, butilidrossitoluene (E 321), alcol cetilico, acido citrico (E 330), glicerolo (E 422), miristato di isopropile, metil gluceth-10, metil paraidrossibenzoato (E 218), propil paraidrossibenzoato, acqua depurata, olio di arachide, raffinato, sodio idrossido (E 524), acido stearico, alcol stearilico.

Indicazioni terapeutiche:

Tolerak è indicato per il trattamento topico della cheratosi attinica non ipercheratosica, non ipertrofica (grado I e II della scala di Olsen) del viso, delle orecchie e/o del cuoio capelluto negli adulti.

Controindicazioni/effetti indesiderati:

Tolerak è controindicato: • In pazienti ipersensibili al principio attivo ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • In pazienti allergici alle arachidi o alla soia (vedere paragrafo 6.1) • Durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6) • In co-somministrazione con brivudina, sorivudina e analoghi in quanto possono determinare un aumento marcato dei livelli plasmatici di 5-FU e conseguente aumento della tossicità dello stesso. I farmaci antivirali nucleosidici brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia:

Posologia: Tolerak deve essere applicato una volta al giorno in quantità sufficiente da coprire l'intera area interessata da cheratosi attinica di pelle del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui le lesioni sono state identificate, con uno strato sottile, usando la punta delle dita in modo da massaggiare il farmaco delicatamente e uniformemente sulla pelle. Nella valutazione delle opzioni terapeutiche delle lesioni recidivanti, il medico deve considerare che l’efficacia del trattamento ripetuto con Tolerak in caso di recidive non è stata formalmente valutata. Negli studi clinici il tempo trascorso tra il trattamento iniziale e la ripresa della terapia con Tolerak variava tra 7 e 13 mesi (media: 9,4 mesi). Il numero di successivi trattamenti con Tolerak è a discrezione del medico curante. Durata del trattamento: Applicare Tolerak per un periodo di 4 settimane se tollerato. Lo sviluppo di una risposta infiammatoria è associato all'azione farmacologica del 5-FU sulle cellule displastiche della cheratosi attinica. La manifestazione clinica di risposta è caratterizzata da reazioni cutanee locali tra cui eritema, desquamazione, croste, prurito, bruciore, edema ed erosioni (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni locali sono prevalentemente da lievi a moderate con un picco dopo 4 settimane di trattamento. Sono transitorie e si risolvono entro 2-4 settimane dalla fine del trattamento (vedere anche il modello normale di risposta nel paragrafo 4.4). In caso di grave fastidio durante il trattamento o in caso di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere considerato un trattamento sintomatico (come emollienti o corticosteroidi topici). L’effetto terapeutico può essere valutato circa 4 settimane dopo la fine del trattamento. Modo di somministrazione: Prima dell'applicazione di Tolerak, lavare, risciacquare e asciugare le aree da trattare. Lavarsi accuratamente le mani dopo l'applicazione di Tolerak crema (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Tolerak nella popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati sull’uso nella popolazione pediatrica poiché la cheratosi attinica non si manifesta nei bambini. Anziani: Non sono stati condotti studi dedicati nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) in base ai risultati degli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Compromissione epatica e renale: Nessun aggiustamento della dose è richiesto per i pazienti con compromissione epatica o renale.

Conservazione:

Conservare a temperatura non superiore ai 25 °C.

Avvertenze:

Non applicare Tolerak direttamente su occhi, naso, bocca o altre mucose perché possono verificarsi irritazione, infiammazione locale e ulcerazione. Tolerak non deve essere applicato su ferite aperte o su pelle danneggiata dove la barriera cutanea è compromessa. Il normale schema di risposta comprende: una fase infiammatoria iniziale (tipicamente caratterizzata da eritema, che può diventare intenso e a macchie), una fase apoptotica (caratterizzata da erosione cutanea) e infine la guarigione (quando si verifica l'epitelizzazione). La manifestazione clinica di risposta si verifica di solito nella seconda settimana di trattamento. Tuttavia, gli effetti del trattamento possono talvolta essere più gravi (vedere paragrafo 4.8). In caso di grave fastidio durante il trattamento o di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere considerato un trattamento sintomatico (come emollienti o corticosteroidi topici) (vedere paragrafo 4.2). La medicazione occlusiva può aumentare le reazioni infiammatorie della cute. Reazioni avverse oftalmiche: Disturbi della cornea e della congiuntiva si sono verificati con 5-FU topico. Evitare l'applicazione sull'area perioculare. Per evitare il contatto del farmaco con gli occhi e/o con le lenti a contatto e con l'area perioculare durante e dopo l'applicazione, i pazienti devono lavarsi accuratamente le mani dopo l’applicazione di Tolerak. In caso di contatto accidentale, gli occhi devono essere immediatamente sciacquati abbondantemente con acqua. Reazioni d’ipersensibilità: Dermatite allergica da contatto (reazione di ipersensibilità di tipo ritardato) è stata osservata con l’uso di farmaci topici a base di 5-FU. In caso di prurito grave o eczema al sito di applicazione o in un sito distante deve essere ipotizzata ipersensibilità di tipo ritardato. Sebbene esista la possibilità di una reazione di ipersensibilità ritardata al 5-FU, i patch test per confermare l'ipersensibilità possono non essere conclusivi. Fotosensibilità: Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità. L'esposizione ai raggi ultravioletti, inclusi luce solare, lampade solari e lettini abbronzanti, deve essere evitata durante il trattamento con Tolerak. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): Èimprobabile che si verifichi una tossicità sistemica significativa del farmaco attraverso l’assorbimento percutaneo di fluorouracile se si somministra Tolerak secondo le indicazioni approvate. Tuttavia, la probabilità che questo avvenga aumenta se si utilizza il prodotto su aree della pelle che presentano una funzione di barriera compromessa (ad es. tagli), se si applica il prodotto sotto bendaggi occlusivi e /o su soggetti con carenza dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il DPD è un enzima chiave coinvolto nella metabolizzazione e nell’eliminazione del fluorouracile. La determinazione dell'attività dell’enzima DPD può essere presa in considerazione quando la tossicità sistemica del farmaco è confermata o sospetta. Sono stati segnalati casi di aumento della tossicità in pazienti con ridotta attività dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi. In caso di sospetta tossicità sistemica da farmaco, il trattamento con Tolerak deve essere interrotto. I pazienti con un deficit di DPD noto devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità sistemica durante il trattamento con 5-FU topico. Fra il trattamento con analoghi nucleosidici antivirali, come brivudina o sorivudina, e l'applicazione topica cutanea di Tolerak ci deve essere un intervallo temporale di minimo quattro settimane. Tolerak contiene: • Butilidrossitoluene (E 321) che può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose. • Alcol cetilico e alcol stearilico che possono causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) • Metil paraidrossibenzoato (E 218) e propil paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate)

Interazioni:

Gli analoghi nucleosidici antivirali brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della DPD, un enzima che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di questi farmaci con Tolerak è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Effetti indesiderati:

Riassunto del profilo di sicurezza: Gli eventi più frequentemente riportati nei soggetti trattati con Tolerak negli studi clinici primari sono state reazioni al sito di applicazione. Una valutazione della tollerabilità al sito di applicazione è stata eseguita negli studi clinici primari (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni locali correlate alla tollerabilità, associate all'azione farmacologica del 5-FU includevano eritema, desquamazione/secchezza, edema, croste, erosioni, pizzicore/bruciore e prurito, con un'incidenza dal 62% al 99% per sintomo. Queste reazioni locali sono state di grado lieve con un'incidenza dal 17% al 37% per sintomo, moderato con un'incidenza dal 22% al 44% per sintomo e grave con un'incidenza dal 6% al 38% per sintomo. Le reazioni locali sono state transitorie con un picco dopo 4 settimane di trattamento e si sono risolte entro 2-4 settimane dalla fine del trattamento (vedere anche il modello normale di risposta nel paragrafo 4.4). Oltre alle reazioni al sito di applicazione, sono stati riportati insonnia, fastidio nasale, faringite, nausea, edema periorbitale, impetigine, eruzione cutanea e vescicole delle labbra con una frequenza inferiore all'1%. Tabella delle reazioni avverse: La tabella seguente riporta le reazioni avverse segnalate dai pazienti con cheratosi attinica trattati con Tolerak una volta al giorno per 4 settimane durante gli studi clinici primari e riportate spontaneamente. Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sovradosaggio:

Se applicato sulla pelle come raccomandato, è improbabile che 5-FU causi intossicazione sistemica. L'applicazione di dosi significativamente più elevate di quelle raccomandate può comportare un aumento della frequenza delle reazioni al sito di applicazione e della loro gravità. Non sono noti casi clinici di ingestione accidentale di Tolerak, tuttavia nel caso si verificasse, i segni di sovradosaggio di 5-FU possono includere nausea, vomito, diarrea e stomatite. In casi gravi possono verificarsi discrasie ematiche. Devono essere eseguite giornalmente analisi del sangue della conta dei globuli bianchi e devono essere adottate misure appropriate adeguate per la prevenzione di una infezione sistemica.

Gravidanza ed allattamento:

Gravidanza: Non ci sono dati adeguati sull'uso topico del 5-FU in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il 5-FU è teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l'uomo non è noto, pertanto Tolerak non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza nel corso del trattamento topico con 5-FU e devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere adeguatamente informata sul potenziale pericolo per il feto e si raccomanda consulenza genetica. Allattamento: Non è noto se 5-FU sia escreto nel latte materno. Studi condotti su animali hanno dimostrato che il 5-FU è teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il lattante, quindi Tolerak non deve essere usato nelle madri che allattano (vedere paragrafo 4.3). Se l'uso durante l'allattamento è assolutamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto. Fertilità: Non sono disponibili dati clinici sugli effetti del 5-FU topico sulla fertilità dell’uomo. Esperimenti in varie specie hanno rivelato una compromissione della fertilità e delle capacità riproduttive con 5-FU sistemico. L'uso del 5-FU topico può compromettere la fertilità femminile e maschile. Il 5-FU topico non è raccomandato in donne e uomini che desiderano concepire.